Perorální kladribin v léčbě roztroušené sklerózy – nová data z kongresu ECTRIMS 2021

Souhrn:
Dufek M. Perorální kladribin v léčbě roztroušené sklerózy – nová data z kongresu ECTRIMS 2021. Remedia 2021; 31: 544–549.
Základem léčby roztroušené sklerózy jsou tzv. chorobu modifikující léky (disease‑modifying drugs, DMDs), mezi něž patří také perorální kladribin, zástupce selektivní imunorekonstituční terapie. Tento přehledový článek shrnuje aktuální výsledky týkající se podávání kladribinu, které byly prezentovány na kongresu ECTRIMS 2021. Poznatky jsou rozděleny do tří oddílů. První oddíl se zaměřuje na nová data o účinnosti podávání kladribinu – k dispozici jsou informace týkající se ovlivnění atrofie mozkové hmoty, dlouhodobá data o oddálení progrese invalidity ze studie CLASSIC‑MS a studie zamě?en? na?subjektivn? vn?m?n? l??by pacientem?? CLARIFY?MS a?CLEVER. Druh? odd?l prezentuje zku?enosti z?re?ln? praxe. Obsahuje srovn?n? nov? nasazen?ch DMDs, a?to kladribinu a?fingolimodu, d?le zku?enosti s?l??bou peror?ln?m kladribinem po?p?edchoz?m pod?v?n? natalizumabu a?nařené na subjektivní vnímání léčby pacientem – CLARIFY‑MS a CLEVER. Druhý oddíl prezentuje zkušenosti z reálné praxe. Obsahuje srovnání nově nasazených DMDs, a to kladribinu a fingolimodu, dále zkušenosti s léčbou perorálním kladribinem po předchozím podávání natalizumabu a na závěr praktické zkušenosti z finského a švédského registru. Poslední oddíl patří aktuálnímu tématu očkování, resp. schopnosti sérokonverze, proti onemocnění COVID‑19 u pacientů léčených DMDs.

Summary:
Dufek M. Oral cladribine in the treatment of multiple sclerosis – new data from the 2021 ECTRIMS congress. Remedia 2021; 31: 544–549.
The treatment of multiple sclerosis is based on administering disease‑modifying drugs (DMDs), including cladribine tablets, a representative of selective immune reconstitution therapy. This article summarizes recent findings regarding the administration of cladribine tablets presented during the ECTRIMS congress in 2021. These findings are divided into three sections. The first section focuses on new data on the efficacy of cladribine tablets – available data inform us about decreasing brain atrophy, providing us with information regarding the delay in long‑term disability progression from the CLASSIC‑MS study and two other studies, CLARIFY‑MS and CLEVER, on the subjective perception of the treatment. The second section presents real‑world evidence. Comparison of newly initiated DMD treatment with cladribine tablets and fingolimod and experiences with cladribine tablets after administration of natalizumab is included. Finally, practical experiences from Finnish a Swedish registries are documented. The last section is dedicated to vaccination against COVID‑19 in patients treated with DMDs, specifically seroconversion ability in these patients.

Key words: cladribine tablets, multiple sclerosis, selective immune‑reconstitution therapy.

Nová data o účinnosti

Kongres ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) 2021 přinesl řadu nových poznatků týkajících se účinnosti perorálního kladribinu, které hodnotily mozkovou atrofii u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), aktivitu u pacientů převedených z předchozí léčby natalizumabem, ale také dlouhodobou účinnost nebo zlepšení kvality života [1−4].

Mozková atrofie je vnímána jako možný nástroj měření aktivity RS nesouvisející s relapsy. Efekt kladribinu na mozkovou atrofii pozorovali na souboru pacientů s RS autoři z Hamburku. Sbírali výsledky klinických i magnetorezonančních (MR) vyšetření prováděných v pravidelných intervalech po šesti měsících od 60 pacientů. Jejich průměrný věk byl 40 let, trvání onemocnění 6,9 roku s převažujícím zastoupením žen k mužům v poměru 2 : 1. Zhruba polovina nemocných měla za sebou měření po uplynutí 18 měsíců od podání perorálního kladribinu. Vstupní měření prokázalo vyšší úbytek v objemu mozkového parenchymu oproti srovnávací hodnotě z normativní databáze o 9,4 %, přičemž po 18 měsících na konci sledovacího období došlo k redukci rozdílu na hodnotu −7,4 %, to značí zlepšení zhruba o 20 %. Kladribin ukázal nejvýraznější protektivní efekt na objem šedé hmoty (o 46 %) a hipokampu (o 51 %), ale redukce atro­fie byla pozorována ve všech sledovaných parametrech (viz tab. 1) [1].

Studie CLASSIC MS se zaměřila na dlouhodobou účinnost (medián sledování 10,9 roku) u pacientů dříve zařazených ve studiích fáze III, konkrétně CLARITY a její extenze a ORACLE MS. Ze 435 pacientů jich 394 (90,6 %) bylo léčeno kladribinem, u zbylých 41 pacientů (9,4 %) nebyla léčba kladribinem nikdy zahájena. Z tohoto souboru bylo 160 pacientů léčeno schváleným dávkováním 3,5 mg/kg během dvou let. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo zachování mobility pacientů (udržení hodnoty na Expanded Disability Status Scale [EDSS] < 7). U 90 % pacientů léčených perorálním kladribinem byla mobilita zachována, zatímco u srovnávaného ramene se jednalo pouze o 77,8 %, což odpovídá snížení pravděpodobnosti dosažení hodnoty EDSS 7 o 61 % při podávání kladribinu (poměr šancí [OR] 0,39). Podávání kladribinu zároveň snižuje potřebu použití pomůcek k chůzi (EDSS < 6). Ty nepotřebovalo 81,2 % pacientů oproti 75,6 % pacientů bez předchozí léčby kladribinem. Primární i sekundární cílové ukazatele zobrazuje graf 1A, B. Významným ukazatelem, který potvrzuje dlouhodobou účinnost, je skutečnost, že u 56 % pacientů, jimž byl podán ve studiích kladribin, nebyl po celou dobu sledování podán již žádný jiný chorobu modifikující lék (disease modifying drug, DMD) [2].

Aby byla terapie úspěšná v praxi, musíme brát ohled na subjektivní vnímání léčby pacientem. Na kongresu ECTRIMS byly publikovány dvě studie se zaměřením na pacienta – CLARIFY MS a CLEVER. Interim analýza poregistrační studie CLARIFY MS přinesla roční sledování kvality života dotazníkem MSQoL 54 (Multiple Sclerosis Quality of Life 54) zaměřeným na fyzické a duševní zdraví a dotazníkem spokojenosti s léčbou TSQM (Treatment Satisfaction Question­naire for Medication). Celkem bylo zařazeno 482 dospělých pacientů s vysoce aktivní RS. Výsledky ukazují, že pacienti po 12 měsících dosáhli významného zlepšení v duševním, ale i fyzickém zdraví. Dalším závěrem autorů podporujícím bezpečnost léčby je nepřítomnost nových bezpečnostních signálů [3]. Studie CLEVER od německých autorů je zaměřena na spokojenost s léčbou v prvním půlroce hodnocenou celkem třemi vizitami (vstupní, ve 4. a 24. tý­dnu). Spokojenost s léčbou se jeví jako vysoká s celkovým skóre 76 při použití dotazníku TSQM, v souladu s výsledky předběžné analýzy studie CLARIFY MS se skóre 72. V obou studiích pacienti nejvíce ocenili nízký výskyt nežádoucích účinků (skóre > 90) a pohodlné užívání (skóre > 85) [3,4].

Kladribin v reálné praxi a jeho postavení v léčbě RS

S příchodem nových léků a rozšířením možností jejich kombinací stoupá význam publikací zaměřených na zkušenosti z reálné praxe (real world evidence, RWE). S časovým odstupem od registrace a zavedení perorálního kladribinu do běžné klinické praxe přibývají výsledky, které potvrzují účinnost prokázanou v klinických hodnoceních. Na kongresu ECTRIMS zaznělo několik zajímavých sdělení zaměřených na postavení kladribinu v léčbě RS a RWE.

První sdělení popisuje interim analýzu studie CLARION. Ta je zaměřena na pacienty s RS nově indikované k léčbě přípravky s obsahem účinné látky fingolimod nebo kladribin a sleduje podávání DMDs jim předcházející nebo na ně navazující. Obsahuje soubor dat ze sedmi registrů – států severní Evropy (Norsko, Švédsko, Finsko, Dánsko), Švýcarska, registru MSBase a MSDS3D (Multiple Sclerosis Management System 3D). Prezentovány byly výsledky od 1 081 pacientů, z toho 606 léčených perorálním kladribinem a 475 fingolimodem. Zatímco ve studii byla podána léčba kladribinem a fingolimodem 37 %, resp. 27 % naivních pacientů (tzn. bez předchozí léčby), v České republice stejnou možnost u kladribinu zatím nemáme a toto použití je znemožněno přísnějšími úhradovými kritérii, přestože za hranicemi se jedná o běžnou praxi. Rozdíly mezi skupinami léčenými kladribinem a fingolimodem s předchozím podáváním DMD jsou zanedbatelné a nejvíce pacientů je převedeno z první linie léčby (glatiramer acetát, interferony beta), případně z léčby dimetylfumarátem. Odlišnosti jsou však v potřebě následné léčby jiným DMD (viz tab. 2). Ta byla zaznamenána pouze u 2,5 % pacientů po kladribinu, ale u 20,2 % po fingolimodu. V obou skupinách se asi v polovině případů jednalo o anti CD20 terapie, dále o natalizumab (u 47 % pacientů po kladribinu, u 12 % po fingolimodu). Za pozornost stojí 19 % pacientů převedených z fingolimodu na kladribin, zatímco z kladribinu na fingolimod nebyl převeden žádný pacient. Slabinou této analýzy je kratší doba sledování po kladribinu (0,9 roku) oproti fingolimodu (1,4 roku), přínosem tedy budou plánované výsledky studie s delší dobou sledování [5].

Sekvencí léčby DMDs se rovněž zabývala studie CLADRINA. Do ní byli zařazeni pacienti s aktivní relabující remitující nebo sekundárně progresivní RS, kteří byli předléčeni natalizumabem. Studie zahrnuje celkem 40 pacientů a má celou řadu cílů laboratorních (buňky s CD3, CD19, CD11c povrchovým antigenem, neurofilamenta), ale také klinických (roční počet relapsů [ARR], EDSS a bezpečnostní data) a magnetorezonančních. Publikovaná interim analýza zahrnuje MR, relapsy a vývoj EDSS u 20 pacientů, z nichž 18 absolvovalo prvních šest měsíců od změny terapie na perorální kladribin. Autoři posteru popisují, že u nemocných nebyla zaznamenána žádná významná aktivita onemocnění nebo projev nežádoucích účinků během prvních šesti měsíců. Pouze jeden pacient vyvinul relaps, a to v den podávání kladribinu, pravděpodobně bez příčinné souvislosti s léčbou. Stupeň disability (EDSS) zůstal zachován nebo jeho hodnota klesla u devíti pacientů, zatímco sedm pacientů mělo v šestém měsíci vyšší EDSS [6].

Autoři ze Švédska a Finska nám poskytli RWE o účinnosti kladribinu ze svých pacientských souborů [7,8]. Soubor ze Švédska je součástí studie IMSE (155 pacientů) a deskriptivně popisuje výsledky EDSS, relapsy, nežádoucí účinky a několik testů využívaných k hodnocení závažnosti postižení pacientů s RS: Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS 29) physical/psychological, European Quality of Life 5 Dimensions Test (EQ 5D), Visual Analogue Scale (VAS). Výsledky publikované na kongresu ECTRIMS potvrzují u pěti ze šesti sledovaných testů trend směrem ke zlepšení, z toho tělesnou doménu MSIS 29 a MSSS statisticky signifikantně. EQ 5D a EDSS zůstaly stabilní (graf 2A, B). Bylo dosaženo také snížení klinické aktivity na zhruba 20 % aktivity před léčbou (z hodnoty 245 na 56 relapsů na 1 000 pacientů), přerušení léčby pod 5 % případů a bezpečnost je podle autorů v souladu s informacemi z klinických studií i RWE [7].

Skupina finských autorů nám nabízí pohled na soubor pacientů léčených kladribinem z finského registru. Sdělení zahrnuje 179 pacientů, průměrného věku 36 let, kteří z poloviny byli léčeni alespoň dvěma DMDs, zatímco druhou polovinu tvořili pacienti doposud bez léčby nebo předléčení jedním DMD − i zde bylo zhruba 30 % nemocných bez předchozí léčby jakýmkoliv DMD. Závěry autorů popisují vysokou adherenci k léčbě s méně než pětiprocentním přerušením a pozorovali pouze málo relapsů po užití plné léčebné dávky. Sledovali také výrazně méně relapsů mezi pacienty naivními, případně po léčbě jedním DMD, oproti pacientům s více předcházejícími DMDs (viz graf 3). Nežádoucí účinky nebyly četné, nejčastěji šlo o bolest hlavy (14 pacientů), nevolnost a herpes simplex virus (7 pacientů) [8].

Léčba DMDs a terapie onemocnění COVID 19

Jednou z možností obrany před onemocněním COVID 19, které je tady s námi už druhým rokem, je očkování. K datu 25. listopadu 2021 bylo v ČR naočkovaných přibližně 59 % obyvatel, přičemž nejběžnější je mRNA vakcína (Comirnaty), a to u 82 % očkovaných [9,10]. Pacienti s RS se liší od zdravé populace zejména určitou mírou postižení v důsledku aktivity nemoci, ale také léčbou DMDs, která může do značné míry ovlivnit imunitní systém a schopnost reakce na patogeny. Odpovědí na podanou vakcínu u takto oslabeného imunitního systému se zabývala skupina autorů z londýnské Queen Mary University. Popsali celkem 144 pacientů, jimž byla podána vakcína a změřena protilátková odpověď. Je zde vidět velmi dobrá odpověď při léčbě přípravky s obsahem účinné látky dimetylfumarát (76 %), kladribin (75 %) a natalizumab (69 %), naopak nedostatečná byla odpověď na očkování u pacientů s anti CD20 terapií (17 %) nebo s fingolimodem (0 %). Výsledky hodnocení prezentované formou posteru a recentně publikované autory Achiron a kol. (Izrael) ukazuje tabulka 3 [11,12]. Tento poster se dále zaměřil na časovou souvislost mezi léčbou a schopností vytvořit protilátky u pacientů, jimž je podávána anti CD20 terapie. Neprokázala se souvislost mezi odstupem od podání DMD a vyvinutím protilátek, ale potvrdila se korelace mezi délkou léčby a sníženou schopností tvořit protilátky [11].

Poster od autorů z Izraele se zabývá detailně odpovědí na očkování mRNA vakcínou při současné léčbě perorálním kladribinem. Srovnáváno se 30 zdravými kontrolami zde bylo 32 pacientů léčených kladribinem, 18 interferonem beta 1a a 15 neléčených pacientů s RS. Výsledky se shodují se zkušenostmi z Londýna, to znamená, že schopnost vyvinout protilátky nebyla významně snížena u pacientů léčených kladribinem ani interferonem beta 1a nebo u pacientů s RS bez léčby oproti zdravým kontrolám. Autoři dospěli k tomu, že po podání očkovací látky již po 12 týdnech od podání DMD nedošlo k ovlivnění schopnosti imunitního systému vytvořit si protilátky proti spike proteinu viru i proti vazebnému místu pro spike protein (receptor binding domaine, RBD). Důležitým závěrem je, že k vytvoření odpovědi proti spike proteinu/RBD dochází bez ohledu na počet lymfocytů v době podání [13].

Závěr

Letošní kongres ECTRIMS přinesl nová data o účinnosti a bezpečnosti perorálního kladribinu v léčbě RS. Cenné jsou především údaje z reálné klinické praxe, které potvrzují účinnost doloženou registračními studiemi, a zkušenosti s očkováním proti COVID 19. Všechna data potvrzují pozici per­orálního kladribinu jako vysoce účinného DMD s příznivým bezpečnostním profilem a s možností účinné aplikace vakcín.