Porovnání účinku sekukinumabu a biosimilárního adalimumabu na radiografickou progresi u ankylozující spondylitidy: uspořádání studie SURPASS

Souhrn:
Forejtová Š. Porovnání účinku sekukinumabu a biosimilárního adalimumabu na radiografickou progresi u ankylozující spondylitidy: uspořádání studie SURPASS. Remedia 2021; 31: 86–90.
Zastavení nebo zpomalení rentgenové progrese u pacientů s ankylozující spondylitidou (AS) patří k jednomu z důležitých cílů léčby. Bylo prokázáno, že sekukinumab zpomaluje u pacientů s AS rentgenovou progresi během čtyř let podávání. Také u adalimumabu bylo zjištěno, že při dlouhodobém podávání dochází ke zpomalení vývoje radiografických změn. Biosimilární adalimumab GP2017 (SDZ‑ADL) byl Evropskou lékovou agenturou schválen v červnu 2018 pro léčbu stejných indikací, pro které je schválen originální adalimumab, včetně AS. Dosud nebylo provedeno přímé srovnání působení přípravků s inhibitory IL‑17 a anti‑TNFα na rozvoj radiografických změn. SURPASS je první prospektivní studií, která byla přímo koncipována tak, aby srovnávala jejich působení na spinální radiografickou progresi.

Summary:
Forejtova S. Comparing secukinumab and adalimumab biosimilar efficacy on radiographic progression of ankylosing spondylitis: SURPASS study organization. Remedia 2021; 31: 86–90.
Cessation or slowing of radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis (AS) is one of the important goals of the treatment. Secukinumab was proven to slow down radiographic progression in patients with AS during a 4‑year period of administration. Adalimumab was proven to slow down the progression of radiographic changes after long‑term administration as well. Adalimumab biosimilar GP2017 (SDZ‑ADL) was approved by the European Medicine Agency in June 2018 for the treatment of the same indications for which the original adalimumab was approved, including AS. So far, no direct efficacy comparison of products with IL‑17 inhibitors and anti‑TNFα on radiographic changes has been performed. SURPASS is the first prospective study designed to compare their effects on spinal radiographic progression.

Key words: ankylosing spondylitis, radiographic progression, secukinumab,SDZ‑ADL, mSASSS

Úvod

Ankylozující spondylitida (AS) je chronické zánětlivé onemocnění, které vede k progresivnímu ireverzibilnímu postižení páteře. V důsledku probíhajícího zánětu dochází ke kostní novotvorbě, především v podobě rozvoje syndesmofytů, a k následné ankylóze axiálního skeletu. Mezi hlavní cíle léčby patří odstranění subjektivních potíží nemocného a potlačení extraartikulárních manifestací onemocnění (uveitidy, nespecifické kolitidy atd.). Důležitým úkolem je i udržení pohyblivosti páteře, případně přispění ke zlepšení její flexibility. Moderní léčba by samozřejmě měla zastavit, nebo alespoň výrazně zpomalit rentgenovou progresi onemocnění [1].

Radiografickou progresi hodnotíme pomocí různých skórovacích metod, které klasifikují změny viditelné na konven­čním rentgenovém snímku. Byla vyvinuta a validizována celá řada těchto skórovacích systémů, přičemž skupina ASAS (The Assessment of the SpondyloArthritis International Society) a skupina OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trial) doporučují především užívání mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) jako nejvhodnější skórovací metodu k hodnocení radiografické progrese u AS [2,3]. Magnetickou rezonanci (MRI) užíváme především k potvrzení zánětlivých změn v oblasti páteře a sakroiliakálních (SI) kloubů, a to ještě předtím, než se objeví strukturální změny na konvenčním rentgenu. MRI obraz páteře může také predikovat budoucí vývoj nových radiografických změn na páteři, kdy zánětlivé změny v rozích obratlů a tuková degenerace předpovídají vývoj syndesmofytů [4].

Při léčbě axiální spondyloartritidy užíváme v první linii terapie axiální symptomatologie nesteroidní antirevmatika (NSA), při jejich selhání volíme biologickou léčbu. Dosud jsou pro léčbu AS užívány přípravky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti TNFα), z inhibitorů interleukinu 17 (IL 17) je zatím jediným schváleným lékem sekukinumab.

Možnost působení na zpomalení rentgenové progrese u AS byla studována jak u NSA, tak u různých biologik. Starší studie s celekoxibem prokázala zpomalení rentgenové progrese při jeho podávání po dobu dvou let [5]. Novější studie s di­klo­fe­na­kem však neprokázala redukci strukturálního postižení na rentgenu po jeho kontinuálním dvouletém podávání [6].

Dlouhodobé observační studie předpokládají, že anti­ TNFα terapie má vliv na rozvoj strukturální progrese u pacientů s AS, i když průkaz nebyl tak rychlý, jako tomu bylo u revmatoidní artritidy. Zatímco byla brzy prokázána asociace mezi aktivitou onemocnění a budoucím vývojem radiografické progrese onemocnění [7,8], dlouho se nepodařilo prokázat vliv anti TNFα terapie na zpomalení rentgenových změn. Tři otevřené klinické extenzní studie, které následovaly po randomizovaných kontrolovaných studiích s inhibitory TNFα, neprokázaly zpomalení rentgenové progrese po dvou letech podávání biologické léčby v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni NSA [9‒11]. V jedné observační studii byla léčba spojena s 50% snížením pravděpodobnosti progrese, přičemž u pacientů, u nichž byla zahájena anti TNFα terapie se zpožděním více než 10 let, byla rentgenová progrese zpomalena méně v porovnání s těmi, kde byla léčba zahájena dříve. Současně bylo zjištěno, že minimální doba sledování, po které bylo prokázáno zpomalení radiografické progrese po podání léčby anti TNFa, je 3,9 roku [12]. Také ve švýcarské studii, která sledovala radiografickou progresi po dobu 10 let, přičemž progrese byla hodnocena ve dvouletých intervalech, byla zjištěna 50% redukce u pacientů léčených inhibitory TNFα [13]. V dalších studiích byl prokázán vliv na zpomalení radiografické progrese u pacientů, kteří byli léčeni anti TNFα terapií alespoň po dobu dvou let [14,15].

Biosimilární adalimumab GP2017 (SDZ ADL) byl vyvinut společností Sandoz a jeho používání bylo schváleno Evropskou lékovou agenturou (EMA) v červu 2018 pro stejné indikace, pro které je používán originální adalimumab, a to včetně léčby AS.

Imunitní odpověď cestou cytokinů IL 23/IL 17A hraje důležitou roli v patogenezi AS. Sekukinumab, plně humánní protilátka proti IL 17A, byl regulačními orgány schválen pro léčbu AS, neradiografické axiální spondyloartritidy, psoriázy a psoriatické artritidy. Zmírnění příznaků AS při léčbě sekukinumabem bylo prokázáno ve třech klinických studiích fáze III (MEASURE 1‒3) [16‒18]. Ve studii MEASURE 1 bylo zjištěno, že u pacientů, kteří byli léčeni sekukinumabem po dobu 104 týdnů v kterékoliv dávce, byla průměrná změna mSASSS 0,3, u více než 80 % léčených nebyla prokázána progrese (změna mSASSS < 2) [19]. Také po čtyřech letech podávání sekukinumabu nemělo radiografickou progresi (změna mSASSS od počáteční hodnoty < 2) 79 % pacientů dostávajících sekukinumab v kterékoliv dávce. Celkem 95,3 % pacientů, kteří neměli před zahájením léčby žádný syndesmofyt, nevyvinulo během dvou let sledování žádný syndesmofyt [20]. V pilotní studii s MRI u pacientů léčených sekukinumabem bylo prokázáno, že 70 % tukových lézí, které byly zachyceny v rozích obratlů při zahájení terapie, zůstalo neměnných, 30 % tukových lézí vymizelo a nové se objevily pouze u 4,9 % vertebrálních rohů [21]. Z toho lze usuzovat, že inhibice IL 17 může mít potenciálně vliv na zmírnění strukturální progrese již po dvou letech podávání.

Dosud však neexistovala prospektivní, kontrolovaná „head to head“ studie, která by porovnávala efekt biologik na vývoj hodnoty mSASSS u pacientů s aktivní AS. Vznikla potřeba provést srovnávací studie, které by porovnávaly vliv přípravků s různým mechanismem účinku na zpomalení nebo zastavení rentgenové progrese. SURPASS je první studií, která porovnává anti IL 17A léčbu s anti TNFα přípravkem, a to s ohledem na jejich vliv na strukturální progresi u AS. Studie porovnává účinnost a bezpečnost sekukinumabu (v dávce 150 mg nebo 300 mg měsíčně) oproti biosimilárnímu přípravku SDZ ADL (v dávce 40 mg každých 14 dnů), přičemž je porovnáván vývoj mSASSS během dvouletého podávání.

Uspořádání studie

SURPASS (NCT03259074) je probíhající randomizovaná, částečně zaslepená klinická studie fáze IIIb, která je realizována ve světě celkem ve 171 centrech. U pacientů byl proveden při screeningové návštěvě rentgen SI kloubů, přičemž snímky byly hodnoceny centrálním hodnotitelem. Podmínkou zařazení do studie bylo splnění modifikovaných newyorských kritérií. Do studie bylo zařazeno 858 pacientů, kteří dosud nebyli léčeni biologickou léčbou a byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 do tří větví. Ve dvou větvích dostávali pacienti sekukinumab, a to v dávce 150 mg nebo 300 mg měsíčně. První aplikace sekukinumabu podkožně probíhala při randomizaci do studie (týden 0), následně pacienti dostávali stejnou dávku v týdnu 1, 2, 3, 4, a dále pak ve čtyřtýdenních intervalech až do týdne 100. Pacienti léčení ve větvi SDZ ADL dostávají od randomizace 40 mg adalimumabu každých 14 dnů, a to až do týdne 102. Všichni pacienti, kteří byli zařazeni do studie, vstupují po ukončení léčby do následné periody sledování, a to bez ohledu na to, zde ukončili studii v plánovaném termínu, nebo předčasně. U všech pacientů bude provedena tzv. follow up návštěva v týdnu 112 a 120, počítáno od data randomizace.

Sekukinumab podkožně je podáván v předplněných stříkačkách, a to v dávce 300 mg (aplikace dvou subkutánních injekcí po 150 mg) nebo 150 mg (jedna s.c. injekce sekukinumabu 150 mg + jedna injekce placeba), přičemž dávka sekukinumabu je podávána ve dvojitě zaslepeném režimu. SDZ ADL je podáván bez zaslepení, v rámci otevřeného režimu. Pacient může používat konkomitantní léčbu ve stabilních dávkách, jak ji dostával před randomizací, tj. sulfasalazin v dávce ≤ 3 g/den a metotrexát v dávce ≤ 25 mg/týden nejméně čtyři týdny před randomizací a prednison v dávce ≤ 10 mg denně či ekvivalentní dávka po dobu nejméně 14 dnů před randomizací.

Vstupní a vylučovací kritéria studie

Do studie mohli být zařazeni pacienti ve věku 18 let a starší se středně až vysoce aktivní AS, kteří splnili modifikovaná newyorská kritéria pro AS, přičemž hodnocený snímek SI kloubů nesměl být starší než tři měsíce před podepsáním informovaného souhlasu. Mezi dalšími vstupními kritérii byla hodnota BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 (rozpětí 0‒10) a zároveň hodnota bolesti páteře v rámci BASDAI (položka 2) musela být ≥ 4 (rozpětí 0‒10). Kromě toho hodnota celkové bolesti zad musela dosáhnout ≥ 40 mm na 100mm vizuální analogové škále, přičemž pacienti jsou při vstupu léčeni maximální tolerovanou dávkou NSA. Kromě toho nemocní musejí mít vstupní hodnotu C reaktivního proteinu (CRP) ≥ 5 mg/l nebo na rentgenu páteře musí být přítomen alespoň jeden syndesmofyt, kdy snímky jsou hodnoceny centrálním hodnotitelem.

Mezi hlavní vylučovací kritéria patřila totální ankylóza páteře, kterákoliv předchozí biologická léčba inhibující IL 17 nebo TNFα, dále přítomnost aktivní systémové infekce během 14 dnů před randomizací, přítomnost malignity i v anamnéze, předchozí terapie ovlivňující cílenou buněčnou depleci nebo terapie silnými opioidy.

Hodnocení

Detailní hodnocení, které probíhá v jednotlivých vizitách, je popsáno v tabulce 1. Veškeré posuzování aktivity a účinnosti léčby bylo standardně prováděno při zahájení léčby (počáteční vizita), následně pak v týdnu 16, 52, a 104.

Rentgenové hodnocení

Rentgen páteře byl proveden při zahájení léčby (screening nebo počáteční vizita), dále v týdnu 52 a 104. Rentgen SI kloubů je prováděn při zařazení a v týdnu 104. Rentgenové zobrazení zahrnuje laterální snímky všech 24 obratlů a předozadní snímky pánve, kde jsou zobrazeny oba SI klouby. Hodnocení je prováděno centrálním hodnotitelem. Změny na SI kloubech při screeningu musely odpovídat modifikovaným newyorským kritériím pro AS. Syndesmofyty na páteři definované podle mSASSS odpovídají hodnotě 2 nebo 3 na každém rohu obratle (hodnota 2 zaznamenává prostý syndesmofyt a hodnota 3 odpovídá přemosťujícímu syndes­mofytu). Nezávislý hodnotitel provádí hodnocení snímků bez znalosti chronologie RTG snímků a druhu léčby pacienta. Nový syndesmofyt je definován jako změna skóre daného rohu z hodnoty 0 nebo 1 na hodnotu 2 nebo 3. Změny stupně sakroiliitidy na rentgenu jsou hodnoceny dle modifikovaných newyorských kritérií. Do statistické analýzy radiografické progrese je zahrnuto i tzv. RASSS (Radiographic Ankylosing Spondylitis Spinal Score), které slouží jako druhé skóre pro hodnocení rentgenových snímků.

Magnetická rezonance

Vyšetření pomocí MRI je prováděno pouze ve vybraných centrech, celkem přibližně u 45‒50 % všech randomizovaných pacientů. MRI je realizována při vstupní vizitě (týden 0), a dále v týdnu 16, 52 a 104. Nezávislým hodnotitelem je prováděno odečítání tzv. berlínského skóre, které hodnotí otok SI kloubů, a dále probíhá hodnocení pomocí berlínské modifikace ASspiMRI a (Ankylosing Spondylitis Spine Magnetic Resonance Imaging Activity) skóre.

Cíle studie

Primárním cílem studie je zjištění podílu pacientů, u nichž nedošlo k radiografické progresi, jak je hodnocena pomocí mSASSS (≤ 0,5) v týdnu 104. Míra radiografické progrese bude porovnávána u pacientů, kteří dostávají sekukinumab v dávce 300 mg nebo 150 mg měsíčně nebo SDZ ADL v dávce 40 mg každých 14 dnů.

Mezi sekundární cíle studie patří porovnání změny mSASSS během celé doby studie a dále srovnávání pacientů, kteří měli jeden nebo více syndesmofytů před zahájením léčby a nevyvinuli během studie žádný nový syndesmofyt. Dalším sekundárním cílem je porovnání vývoje berlínského skóre, které hodnotí otok SI kloubů, a dále srovnání hodnot berlínské modifikace ASspiMRI a od počáteční hodnoty do týdne 104. Mezi další cíle studie patří porovnání podílu pacientů, kteří dosáhli odpovědi ASAS 20/40 (20%/40% zlepšení dle Assessment of SpondyloArthritis International Society), dále ASAS parciální remise a ASDAS ID (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score Inactivity Disease) v týdnu 104. Tyto sekundární cíle byly hodnoceny opět u tří větví pacientů, kteří byli léčeni dvěma různými dávkami sekukinumabu nebo adalimumabem.

U pacientů je dále sledována až do týdne 104 bezpečnost léčby, tedy jsou zaznamenávány a porovnávány nežádoucí účinky a vážné nežádoucí účinky. Současně jsou během studie měřeny vitální funkce, prováděno fyzikální vyšetření, laboratorní hodnocení a hodnocení tolerability i imunogenicity podávané léčby (vývoj protilátek proti sekukinumabu).

Diskuse

Účinek podávané biologické léčby na radiografickou progresi je jedním z důležitých cílů při léčbě AS. Dosavadní studie, které hodnotily působení léčby na radiografickou progresi u pacientů s AS, byly prováděny obvykle retrospektivně a byl v nich srovnáván vývoj rentgenové progrese u pacientů léčených daným přípravkem s historickými kohortami, u nichž bylo hodnocení mSASSS odečítáno v minulosti u jedinců bez léčby. Některé studie byly prováděny naopak prospektivně, ale bez kontrolní kohorty.

Radiografická progrese u pacientů s AS je velmi pomalý proces, kdy radiografické změny se vyvíjejí během několika let. Aby hodnocení radiografické progrese bylo dostatečně senzitivní a přitom spolehlivé, bylo v minulosti zjištěno, že minimální interval mezi dvěma měřeními musí být alespoň dva roky [3,22], i když v jedné studii byl použit i interval jeden rok [23]. Studie SURPASS je plánována na dva roky tak, aby hodnotila potenciální vliv obou podávaných biologik na radiografickou progresi [24].

Studie SURPASS využívá kromě mSASSS také hodnocení pomocí RASSS, které umožňuje posuzovat i některé lokality na páteři, jež nejsou zahrnuty v mSASSS. Stejně tak jsou ve studii hodnoceny SI klouby za použití modifikovaných newyorských klasifikačních kritérií. RASSS je alternativní skórovací systém, který zahrnuje segmenty páteře obdobně jako mSASSS, kromě toho hodnotí i obratle Th10‒Th12, přičemž skórování je založeno především na hodnocení nových kostních formací [25].

Dosud bylo prokázáno, že mezi rizikové faktory pro rychlejší vývoj radiografické progrese patří mužské pohlaví, kouření, dále vyšší aktivita AS (měřeno pomocí ASDAS nebo CRP) [7,26,27]. Jako další rizikový faktor byl zjištěn výskyt edému kostní dřeně v rozích obratlů v obrazu MRI [28,29]. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro rozvoj radiografické progrese na páteři je ovšem přítomnost radiografických změn při zahájení léčby, a to měřeno pomocí mSASSS nebo podle počtu syndesmofytů [30], kdy přítomnost radiografického poškození při zahájení léčby zvyšuje riziko radiografické progrese až čtyřikrát [7,31]. Do studie SURPASS byli zařazeni pacienti, kteří měli na počátku léčby přítomen jeden nebo více syndesmofytů nebo měli vyšší hodnotu CRP, tedy se jednalo o nemocné rizikové z hlediska vývoje radiografické progrese.

Závěr

SURPASS je první velká randomizovaná klinická studie, která porovnává vliv dvou biologických léků na rozvoj radiografické progrese u pacientů s AS během periody dvouletého sledování. Očekává se, zda porovnání léků působících mechanismem anti IL 17A oproti lékům s anti TNFα účinkem přinese nové poznatky založené na důkazech o jejich vlivu na radiografickou progresi. To by mohlo eventuálně v budoucnu ovlivnit i doporučení při rozhodování o zahájení biologické léčby u pacientů s aktivní AS.