Přechod na léčbu fingolimodem oproti setrvání v léčbě glatiramer acetátem nebo interferonem β u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou

Souhrn:
EPOC byla randomizovaná, otevřená studie IV. fáze srovnávající ukazatele kvality života u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou, kteří přešli z injekčního podávání léčiv ovlivňujících průběh onemocnění na léčbu fingolimodem. Tato studie prokázala signifikantně lepší výsledky v celé řadě ukazatelů referovaných lékařem i pacientem včetně celkové spokojenosti s léčbou.

Key words: multiple sclerosis, fingolimod, quality of life, EPOC trial.

Summary:
EPOC was an open, randomized, phase IV clinical trial comparing the quality of life endpoints concerning patients suffering from relapsing multiple sclerosis who were switched from disease modifying injectables to fingolimod with those concerning patients who continued the former treatment. This study has shown that many parameters assessed by both physicians and patients, including the overall satisfaction with therapy, were better in patients using fingolimod.

Úvod

Fingolimod je v léčbě relabující roztroušené sklerózy prvním perorálně podávaným léčivem ovlivňujícím průběh onemocnění (disease modifying drug, DMD) [1]. Léčebný účinek fingolimodu je založen na modulaci receptoru pro sfingosin fosfát na lymfocytech T. Důsledkem je selektivní a reverzibilní retence naivních a paměťových lymfocytů T v lymfatických uzlinách, čímž dochází k omezení jejich migrace do centrálního nervového systému.

Před zavedením perorální léčby byly využívány DMD podávané injekčně (iDMD) – interferon β (IFNβ) a glatiramer acetát (GA). Léčba iDMD je však limitována nejen nižší účinností ovlivňující počet relapsů, progresi disability a počet nových nebo aktivních lézí na magnetické rezonanci (MR), ale je rovněž spojena s obavami z injekcí a s výskytem lokálních reakcí na injekční léčbu a chřipkových příznaků [2,3]. Studie III. fáze TRANSFORMS a FREEDOMS prokázaly, že fingolimod je ve snižování počtu relapsů a v působení na další ukazatele sledované na MR účinnější než placebo a intramuskulární IFNβ [4,5]. Montalban a spol. navíc referovali o signifikantním zlepšení kvality života léčených pacientů a o zlepšení výsledného zdravotního stavu subjektivně hodnoceného pacientem ve srovnání s placebem [6]. K průkazu účinku fingolimodu, který byl hodnocen pomocí dotazníku kvality života (Quality of Life, QOL), byla provedena studie EPOC (Evaluate Patient OutComes), jež porovnávala řadu parametrů u pacientů, kteří přešli na léčbu fingolimodem, oproti těm, kteří setrvali v původní léčbě iDMD [7]. Studie EPOC prokázala v reálné klinické praxi, že po šesti měsících od přechodu na léčbu fingolimodem došlo k signifikantnímu zlepšení srovnávaných parametrů, jako byla spokojenost s léčbou, stupeň únavy a deprese, fyzického stavu a pocitu duševního zdraví [8]. Důvodem pro následné hodnocení byla analýza jednotlivých parametrů u pacientů, kteří přešli na léčbu fingolimodem, ve srovnání se všemi původně podávanými injekčními přípravky ovlivňujícími průběh onemocnění. Cílem bylo zjistit, jak se lišil účinek léčby jednotlivými iDMD proti situaci, kdy došlo ke změně léčby [9].

Metodika

EPOC byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie IV. fáze, která trvala šest měsíců. Pacienti byli randomizováni v poměru 3 : 1 buď k léčbě fingolimodem, k setrvání v původní léčbě iDMD nebo k přechodu na léčbu jiným iDMD. Pacientům léčeným iDMD byl podáván subkutánní (s.c.) ­IFNβ‑1b, intramuskulární (i.m.) IFNβ‑1a, s.c. IFNβ‑1a nebo s.c. glatiramer acetát.

Do studie byli zařazeni nemocní s relabující formou roztroušené sklerózy diagnostikovaní podle McDonaldových kritérií z roku 2005 s hodnotou EDSS (Expanded Disability Status Scale, škála umožňující popis stavu pacienta s roztroušenou sklerózou) 0–5,5. Všichni byli léčeni jedním z iDMD alespoň šest měsíců. Indikací k přechodu na léčbu fingolimodem byla nedostatečná odpověď na podávání iDMD. Kontraindikaci změny léčby představovala jiná imunopatologická onemocnění, malignita, kardiovaskulární onemocnění, atrioventrikulární blok, makulární edém, chronické infekce, onemocnění jater a imunosupresivní léčba.

Celkem bylo randomizováno 1 053 pacientů, 790 z nich k léčbě fingolimodem, 263 k léčbě iDMD. Pacienti přecházející na léčbu fingolimodem byli zprvu léčeni glatiramer acetátem v 262 případech, 205 pacientů bylo léčeno IFNβ‑1a podávaným i.m., 196 pacientům byl podáván IFNβ‑1a s.c. a 125 pacientům IFNβ‑1b. Pacienti pokračující v léčbě iDMD byli v 74 případech léčeni glatiramer acetátem, 48 pacientům byl podán IFNβ‑1a i.m., 58 pacientů bylo léčeno IFNβ‑1a s.c. a 39 pacientům byl podáván IFNβ‑1b. Nemocní, kteří změnili léčbu jedním iDMD na léčbu jiným injekčně podávaným přípravkem ovlivňujícím průběh onemocnění, nebyli do analýzy zařazeni. Osm léčebných větví mělo podobné demografické a klinické charakteristiky, viz tab. 1.

Primárním cílem studie byla změna průměrných hodnot spokojenosti s léčbou prokázaná pomocí dotazníku hodnotícího celkové skóre spokojenosti v době zahájení oproti době ukončení studie, tedy po šesti měsících. Kromě toho byla hodnocena závažnost únavy, tíže depresivní poruchy dle Beckovy sebeposuzovací škály depresivity, pacientem hlášený výsledek indexů roztroušené sklerózy, mentální a fyzická komponenta zkráceného dotazníku zdraví a průměrné celkové klinické pocity zlepšení hlášené řešitelem studie. Data byla zpracována standardními statistickými metodami.

Výsledky

Změna průměrných hodnot spokojenosti s léčbou posuzovaná pomocí dotazníku hodnotícího celkové skóre spokojenosti v období od počátku studie do jejího ukončení po šesti měsících byla signifikantně vyšší po přechodu na léčbu fingolimodem z léčby glatiramer acetátem či IFNβ, jak je patrné z grafu 1.

V tab. 2 jsou uvedeny změny průměrných hodnot účinnosti léčby. U pacientů, kteři přešli na lečbu fingolimodem, byly tyto hodnoty signifikantně vyšší než u nemocných léčených iDMD, stejně tomu bylo i u skóre užitečnosti. Podobné výsledky se týkaly rovněž skóre nežádoucích účinků, s výjimkou léčby glatiramer acetátem (9,25 ± 1,41 vs. 4,47 ± 2,64, p = 0,111).

Hodnoty zjištěné podle Beckovy škály deprese byly příznivější u pacientů léčených fingolimodem ve srovnání s pacienty léčenými iDMD. Nesignifikantní změny byly pozorovány mezi pacienty, kteří přešli na léčbu fingolimodem, proti těm, kteří byli i nadále léčeni IFNβ‑1a podávaným i.m. (–3,21 ± 0,96 vs. –2,26 ± 0,93, p = 0,353). Výsledky jsou uvedeny v grafu 2.

U všech pacientů léčených IFNβ‑1a s.c. a IFNβ‑1b bylo skóre únavy signifikantně horší než u nemocných, kteří přešli na léčbu fingolimodem, jak je zřejmé z grafu 3. Žádné změny nebyly nalezeny mezi pacienty léčenými fingolimodem a glatiramer acetátem (–0,18 ± 0,08 vs. 0,03 ± 0,15, p = 0,218) a IFNβ‑1a podávaným i.m. (–0,33 ± 0,08 vs. 0,07 ± 0,17, p = 0,179).

Žádný signifikantní rozdíl nebyl pozorován mezi oběma skupinami u referovaných výsledků indexů roztroušené sklerózy. Z grafu 4 srovnávajícího zkrácený dotazník zdraví týkající se mentální komponenty je patrný signifikantní rozdíl mezi skupinou léčenou fingolimodem a IFNβ‑1b. U fyzické komponenty byl nalezen signifikantní rozdíl mezi skupinou léčenou fingolimodem a IFBβ‑1a podávaným s.c. a IFNβ‑1b, viz graf 5. Průměrné celkové pocity zlepšení zdraví hlášené řešitelem studie se významně lišily ve prospěch všech pacientů léčených fingolimodem (graf 6).

Závěr

Následná podrobná analýza studie EPOC prokázala v celé řadě aspektů týkajících se kvality života signifikantně významné rozdíly ve prospěch pacientů, kteří přešli na podávání fingolimodu, proti nemocným setrvávajícím v léčbě glatiramer acetátem a IFNβ. Nejvýraznější rozdíly byly pozorovány ve změně průměrných hodnot spokojenosti s léčbou posuzovaných pomocí dotazníku hodnotícího celkové skóre spokojenosti, mentální komponenty zkráceného dotazníku zdraví a pomocí průměrného celkového pocitu zlepšení zdraví hlášeného řešitelem studie.

Kvalita zdraví se nejvýznamněji lišila po změně léčby u nemocných zprvu léčených glatiramer acetátem a IFNβ‑1b. Tato studie může napomoci při rozhodování lékaře a pacienta, jakou strategii léčby volit.