Přehlížené dopady terapeutických snah v kardiovaskulární prevenci

Ve dnech 6.–9. listopadu 2022 se v Kongresovém centru Praha konal další ročník významné odborné akce – XXIX. kongres České internistické společnosti (ČIS) ČLS JEP.
Blok aktualit ČIS posledního dne této akce osvěžila tandemová přednáška profesora MUDr. Aleše Linharta, DrSc., (II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN) a profesora MUDr. Michala Vrablíka, Ph.D., (3. interní klinika 1. LF UK a VFN) s názvem Přehlížené dopady našich terapeutických snah. Prezentace zaměřená na závažné téma proběhla v odlehčené atmosféře. Profesor Linhart se ujal její kmenové části, v roli glosátora se cítil dobře profesor Vrablík.

Vliv hypertenze na kvalitu života

Profesor Linhart zahájil příspěvek informací o nových statistických datech, která ukazují, že v České republice stále umírá na kardiovaskulární choroby více než 40 % osob. Za poslední roky je sice evidentní pokles mortality, ale pořád je takový údaj spíše alarmující. Navíc se situace bude vzhledem ke stárnutí populace v budoucnu zhoršovat. Úmrtí představuje nejzávažnější cílový ukazatel, součástí běžného života je však i řada nefatálních obtěžujících problémů. To se promítá také do vnímání kvality zdraví u české populace, které v porovnání s jinými zeměmi není příliš pozitivní [1]. Velký podíl na tomto stavu má hypertenze. Prevalenci kardiovaskulárních rizikových faktorů včetně hypertenze u české populace podle věkových skupin v letech 2015–2018 hodnotila studie Czech post‑MONICA, která analyzovala prevalenci a míru kontroly hlavních rizikových faktorů rozvoje kardiovaskulárních onemocnění včetně dyslipidemie a arteriální hypertenze [2]. Zastoupení nemocných s hypertenzí v populaci by při použití 24hodinové monitorace krevního tlaku zřejmě bylo nižší, jak konstatoval profesor Linhart, ale stále se jedná o podstatný podíl naší populace trpící hypertenzí. „V šetření Czech post‑MONICA je navíc věkové omezení 64 let, naši pacienti jsou však často starší, to znamená, že prevalence hypertenze bude skutečně vyšší,“ podotkl profesor Vrablík. Stejná data ukazují, že 93 % osob má horší než optimální lipidogram, doplnili oba přednášející.

Co tedy snižuje kvalitu života a vnímání zdraví? „V našem rozvinutém preventivním systému diagnostikujeme hypertenzi už u asymptomatických osob, které je poté velmi těžké přesvědčit k léčbě. Podle výzkumů se hypertonikům daří hůře než lidem, kteří hypertenzi nemají,“ uvedl profesor Vrablík [3].

Typické symptomy, které bychom u pacientů s hypertenzí očekávali (např. bolesti hlavy, instabilita, palpitace aj.), se v takové míře nevyskytují, pokračoval profesor Linhart [4]. Kvalitu života nemocných s hypertenzí ale snižují další, méně často diskutované symptomy, jako například erektilní dysfunkce [5]. Ta může být projevem vaskulárního postižení, ale může provázet i farmakoterapii jako nežádoucí účinek. Kombinace léků jsou sice výhodné, avšak je třeba si uvědomit, že některá antihypertenziva mohou zhoršit erektilní funkci. Správná kombinační léčba naopak může erektilní dysfunkci zmírňovat. „V tomto směru máme data pro atorvastatin, kdy správně léčená hypertenze v kombinaci vylepšuje erektilní funkci,“ doplnil profesor Vrablík.

K symptomům obvykle spojovaným s hypertenzí patří podle National Health and Hypertension Nutrition Evaluation Study (NHANES) bolest hlavy, epistaxe, tinnitus, závratě či mdloby [6]. Jak už bylo zdůrazněno, tyto typické symptomy se však u pacientů s hypertenzí vyskytují zřídka. „Z tohoto důvodu nás mrzí, že současná guidelines pro kardiovaskulární prevenci Evropské kardiologické společnosti (ESC) nedoporučují systematický screening, který má smysl, protože odhalí asymptomatické hypertoniky,“ uvedl profesor Linhart [7].

Povědomí o hypertenzi i přes navození kontroly krevního tlaku může vést ke zhoršení kvality života [8]. Tu jsme schopni zlepšit až kompenzací onemocnění. Druhý přednášející doplnil, že je velmi důležité, jak lékař komunikuje přítomnost všech rizikových faktorů [9]. Pro pacienta v podstatě znamená dodržování všech opatření (změna životního stylu, dostatek pohybu, správné užívání léků) to, že se v budoucnu nic nestane, tedy že se vyhne kardiovaskulární příhodě a dalším komplikacím. Dobře kompenzované rizikové faktory pacienta vlastně vůbec neomezují.

Podle profesora Linharta by tato kompenzace měla být rychlá a efektivní. Léčba hypertenze přináší prospěch rovněž na poli demencí. Problematičtí jsou v tomto směru pacienti, kteří nemají hypertenzi korigovanou. Riziko rozvoje demence stoupá s délkou expozice hypertenzi. Tento fakt lze považovat za další argument, proč pacienty s hypertenzí léčit a proč je léčit k cílovým hodnotám. Studie HOT například prokázala, že kvalita života vzrostla u pacientů s krevním tlakem kontrolovaným k cílové hodnotě [10].

Dopady stanovení diagnózy a léčby hypertenze

U nemocných se stanovenou diagnózou hypertenze se projevuje horší vnímání kvality života. Pacienti, kteří léčbu odmítnou, mají krátkodobě pocit lepší kvality života. U léčených nemocných je zaznamenávána lepší kvalita života v případě dosažení účinné kontroly hypertenze, jejímž předpokladem je zahájení léčby efektivní a dobře tolerovanou medikací [8,9,11].

Aktuálně máme k dispozici nová data o stavu české populace na základě záznamů v registrech zdravotních pojišťoven. Pro kardiovaskulární diagnózu bylo v daném roce vykázáno 2 900 000 unikátních rodných čísel. Skoro tři miliony obyvatel ČR tedy mají nějaké kardiovaskulární onemocnění, mezi nimiž se hypertenze vyskytuje velmi často, a přibližně milion z tohoto počtu tvoří kardiaci. Podle údajů zjištěných v rámci projektu Agentury pro zdravotnický výzkum ČR (AZV ČR) je přes tři miliony pacientů v ČR dispenzarizováno v sekundární prevenci [12]. Jedná se tedy o obrovskou populaci, o niž je nutné se postarat, jedna specializace však na to nestačí.

Kombinační terapie

Bez kombinační terapie se neobejdeme, proto je výhodné pacientovi při nutnosti užívat větší počet léků tuto léčbu zjednodušit. To doložily například dvě publikace, které mimo jiné sledovaly počty užívaných léků v randomizovaných studiích [13,14]. Metaanalýza 42 klinických studií s 10 969 hypertoniky potvrdila, že je lépe kombinovat menší dávky léků dohromady než násobit dávku jednoho léku (kombinace dvou léků byla pětkrát účinnější ve snížení systolického krevního tlaku než zdvojnásobení dávky jednoho léku) [15]. Graf 1 vychází z principu, že při zvyšování dávky léku se zpravidla už poloviční dávka pohybuje na křivce účinnosti zhruba uprostřed, pokud se dávka násobí, benefit už tak velký není. Naopak stoupá riziko rozvoje nežádoucích účinků, a to poměrně exponenciálně [16]. Z tohoto důvodu je skutečně lepší volit kombinační léčbu. Profesor Vrablík doplnil výjimku u antihypertenzní terapie, jíž jsou léky ovlivňující renin‑an giotenzin‑aldosteronový systém. V tomto případě jsou k dispozici jasná data o tom, že čím je dávka léku vyšší, tím vyšší jsou efekty vázané nejen na kontrolu hypertenze. Na druhou stranu blokátory kalciových kanálů nebo diuretika v eskalovaných dávkách určitě přinesou nejen obézním pacientům nežádoucí účinky, které následně dlouhodobě sníží adherenci k léčbě.

Problematickou diagnózu představuje srdeční selhání, jehož výskyt – na rozdíl např. od infarktu myokardu nebo ischemické choroby srdeční – během posledních deseti let vzrostl téměř o 30 %. Obézní pacienti a zejména diabetici mají násobně vyšší riziko rozvoje srdečního selhání a terapie kombinací preferenčně metabolicky neutrálních léčiv, která nezhoršují lipidový profil ani parametry glukózové homeostázy, by měla být preferována. Například metaanalýza studií PROGRESS, EUROPA a ADVANCE prokázala, že kombinační terapie je efektivnější v redukci výskytu kardiovaskulárních příhod [17].

Perzistence a adherence k antihypertenzní medikaci jsou dalším velkým tématem, neboť řada pacientů léčbu vysadí, někteří pacienti se nedostaví na vyšetření ani na preventivní prohlídku a třetina pacientů si recept na antihypertenzní medikaci neobnoví [18]. I zde se potvrzují výhody kombinace více léků v jedné tabletě – koncept tzv. polypill [19]. Kombinační terapie zlepšila kontrolu rizikových faktorů. Studie ASCOT už dříve potvrdila prospěch z léčby kombinací inhibitoru ACE (perindoprilu) a blokátoru kalciových kanálů (amlodipinu) oproti kombinaci betablokátoru (atenololu) s tiazidovým diuretikem (bendroflumetiazidem). Navíc významně doložila, že přidání atorvastatinu ke kombinaci inhibitoru ACE a blokátoru kalciového kanálu přináší signifikantní snížení rizika rozvoje akutního infarktu myokardu a pokles počtu úmrtí z koronárních příčin o více než polovinu (graf 2A, B) [20]. Studie ASCOT Legacy zařadila celkem 8 580 pacientů z původní kohorty studie ASCOT. Z hlediska celkové mortality, úmrtí z koronárních příčin nebo kardiovaskulární mortality klinické hodnocení nezaznamenalo po téměř 16 letech sledování podstatné rozdíly mezi pacienty původně léčenými atenololem nebo amlodipinem, rozdílná byla pouze nižší cerebrovaskulární úmrtnost v amlodipinové větvi (poměr rizik [HR] 0,71; 95% CI 0,53–0,97; p = 0,0305). Pro terapii statinem byl potvrzen setrvalý rozdíl mezi pacienty původně léčenými atorvastatinem a pacienty zařazenými do placebové skupiny, co se týče úmrtí z kardiovaskulárních příčin (HR 0,85; 95% CI 0,72–0,99; p = 0,0395), ovlivnění koronární mortality (HR 0,78; 95% CI 0,58–1,04; p = 0,09) – graf 3A, B – i celkové mortality (HR 0,92; 95% CI 0,84–1,01; p = 0,0913). Z výsledků studie je zjevný dlouhodobý přínos léčby statiny, jejíž efekt se s délkou jejího trvání posiluje [21].

Jiným závažným rizikovým faktorem je dyslipidemie. V současné době máme k dispozici další doklady o efektivitě této léčby, např. robustní data ze studie SECURE, jíž se účastnila i Česká republika [22]. Do studie byli zařazeni pacienti ve vyšším věku se stavem po infarktu myokardu, kteří dostávali kombinační léčbu – v jedné tabletě kyselinu acetylsalicylovou, statin a inhibitor ACE. Dávku bylo možné titrovat kvůli kontrole rizikových faktorů. Studie byla realizována napříč Evropou, z České republiky bylo zařazeno 87 pacientů do ramene s polypill a stejný počet pacientů do větve s obvyklou péčí. Celkem bylo randomizováno 2 499 pacientů a medián sledování činil 36 měsíců. Primární kompozitní cílový ukazatel (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, urgentní revaskularizace) byl redukován statisticky významně prakticky o 25 % (graf 4), sekundární klíčový kompozitní cílový ukazatel (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) byl snížen téměř o 30 % [22]. V rámci sekundárních cílových ukazatelů byla sledována rovněž adherence k léčbě, která prokazatelně snižuje riziko úmrtí (tab. 1) [22]. Fakt, že pacienti byli v kontrolovaném prostředí a lék užívali, vedl k jednoznačnému prospěchu. Podle profesora Vrablíka je SECURE první studií, která ukázala koncept polypill u léčených pacientů v rámci individualizovaného přístupu k péči. Jedná se o populaci, již běžně léčíme a jež je riziková, a právě u ní tento koncept funguje a je pro pacienty prospěšný.

Klíčové je neodkládat léčbu

Oba přednášející v závěru zdůraznili, že odložení terapie znamená špatnou zprávu pro pacienta. Řada studií doložila, že čím déle se pacient léčí, tím víc se efekt terapie prohlubuje [23–26]. Z výsledků klinických hodnocení je evidentní, že promarněný čas se nedá dohonit. Profesor Linhart v této souvislosti dále podotkl, že aktuálně je dobré se řídit novými doporučeními pro léčbu arteriální hypertenze a jejich stanovením cílových hodnot krevního tlaku, které se liší od krokového mechanismu v guidelines pro kardiovaskulární prevenci ESC [27]. Zkontrolovat pacienty s hypertenzí k cílovým hodnotám krevního tlaku je třeba rychle a efektivně, teprve poté je takový proces funkční.

Literatura

[1]   Vnímání kvality zdraví ve věkové skupině 65+. Dostupné na: https://ec.europa.eu/eurostat
[2]   Cífková R, Bruthans J, Wohlfahrt P, et al. Prevalence hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci v letech 2015–2018. Studie Czech post‑MONICA. Cor Vasa 2020; 62: 6–15.
[3]   Dimenäs ES, Wiklund IK, Lindvall KG, et al. Differences in the subjective well‑being and symptoms of normotensives, borderline hypertensives and hypertensives. J Hypertens 1989; 7: 885–890.
[4]   Dimenäs E, Dahlof C, Olofsson B, et al. An instrument for quantifying subjective symptoms among untreated and treated hypertensives: development and documentation. J Clin Res Pharmacoepidemiol 1990; 4: 205–217.
[5]   Grimm R, Grandits G, Grimm RH, et al. Long‑term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women in the Treatment of Mild Hypertension Study (THOMS). Hypertension 1997; 29: 8–14.
[6]   Weiss NS. Relation of high blood pressure to headache, epistaxis, and selected other symptoms. The United States Health Examination Survey of Adults. N Engl J Med 1972; 287: 631–633.
[7]   Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Eur Heart J 2021; 42: 3227–3337.
[8]   Trevisol DJ, Moreira LB, Kerkhoff A, et al. Health‑related quality of life and hypertension: a systematic review and meta‑analysis of observational studies. J Human Hypertens 2011; 1–7.
[9]   Lee CJ, Park WJ, Suh JW, et al. Relationship between health‑related quality of life and blood pressure control in patients with uncontrolled hypertension. J Clin Hypertens 2020; 22: 1415–1424.
[10] Wiklund I, Halling K, Ryden‑Bergsten T, Fletcher A: Does lowering the blood pressure improve the mood? Quality‑of‑life results from the Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study. Blood Press 1997; 6: 357–364.
[11] Mi B, Dang S, Zhao Y, et al. Association Between Awareness of Hypertension and Health‑Related Quality of Life in a Cross‑Sectional Population‑Based Study in Rural Area of Northwest China. Medicine 2015; 94: e1206.
[12] https://www.azvcr.cz/
[13] Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis 2000; 36: 646–661.
[14] Cohen JD. Managing Hypertension: State of the Science. J Clin Hypertens 2006; 8(10 Suppl 3): 5–11.
[15] Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta‑analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: 290–300.
[16] Handler J. Quality of life and antihypertensive drug therapy. J Clin Hypertens 2005; 7: 274–285.
[17] Brugts JJ, Ninomiya T, Boersma E, et al. The consistency of the treatment effect of an ACE‑inhibitor based treatment regimen in patients with vascular disease or high risk of vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPA, and PROGRESS trials. Eur Heart J 2009; 30: 1385–1393.
[18] Vrijens B, Vincze G, Kristanto P, et al. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ 2008; 336: 1114–1117.
[19] Thom S, Poulter N, Field J, et al. Effects of a fixed‑dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial. JAMA 2013; 310: 918–929.
[20] Sever P, Dahlof B, Poulter N, et al. Potential synergy between lipid‑lowering and blood‑pressure lowering in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006; 27: 2982‒2988.
[21] Gupta A, Mackay J, Whitehouse A, et al. Long‑term mortality after blood pressure‑lowering and lipid‑lowering treatment in patients with hypertension in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Legacy study: 16‑year follow‑up results of a randomised factorial trial. Lancet 2018; 392: 1127‒1137.
[22] Castellano JM, Pocock SJ, Bhatt DL, et al. Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention. N Engl J Med 2022; 387: 967–977.
[23] The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–2572.
[24] Patel A, ADVANCE Collaborative Group; MacMahon S, Chalmers J, Neal B, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829–840.
[25] Bosch J, Lonn E, Pogue J, et al. Long‑term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation 2005; 112: 1339–1346.
[26] Kostis WJ, Thijs L, Richart T, et al. Persistence of Mortality Reduction After the End of Randomized Therapy in Clinical Trials of Blood Pressure-Lowering Medications. Hypertension 2010; 56: 1060–1068.
[27] Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J 2018; 39: 3021–3104.