Preissova metaanalýza (Hodnocení rizika rozvoje diabetu mellitu při léčbě statiny)

V červenci roku 2011 byla publikována metaanalýza, která demonstrovala asociaci vysokodávkové statinové terapie se zvýšeným rizikem rozvoje diabetu mellitu (DM). Cílem metaanalýzy bylo zhodnotit, zda jsou vysoké dávky statinů spojeny s rozvojem nově vzniklého DM v porovnání s nízkodávkovou statinovou terapií. Do metaanalýzy bylo zařazeno pět prací, které zahrnuly celkem 32 752 pacientů bez DM na začátku sledování. Při vysokodávkové statinové terapii bylo v přepočtu na 1000 pacientoroků zjištěno o 2 případy nově vzniklého DM více a o 6,5 případu kardiovaskulárních příhod méně oproti skupině léčené nízkými dávkami statinů.

Úvod

Terapie statiny signifikantně snižuje riziko kardiovas-kulární (KV) příhody u diabetiků i u pacientů bez diabetu [1, 2]. Bylo pozorováno, že vysokodávková statinová terapie vede v porovnání s nižšími dávkami k další redukci komplikací [1, 3]. Metaanalýza 13 randomizovaných kontrolovaných studií zahrnující 19 140 osob však zaznamenala o 9 % vyšší riziko rozvoje diabetu mellitu (DM) u pacientů léčených statiny v porovnání s pacienty léčenými placebem či standardní léčbou [4]. Rovněž výsledky dalších studií naznačovaly zvýšený výskyt DM u pa-cientů léčených intenzivní statinovou terapií v porovnání s nízkodávkovou terapií [5, 6]. Z důvodu dlouhodobého užívání statinů a stále častějšího podávání jejich vyšších dávek bylo nutné kvantifikovat dlouhodobé potenciální riziko a zjistit, zda není určitá skupina pacientů vystavena vyššímu riziku rozvoje DM. V červenci roku 2011 byla publikována metaanalýza [7], jejímž cílem bylo zhodnotit, zda je intenzivní statinová terapie asociována s rizikem nově vzniklého DM v porovnání s nízkodávkovou statinovou terapií.

Metodika

Metaanalýza [7] zahrnula data z rozsáhlých rando-mizovaných studií primárně zaměřených na zjištění vlivu intenzivní statinové léčby na KV systém v porovnání s nízkodávkovou statinovou terapií. Kritériem pro zahrnutí studií do metaanalýzy byl dostatečný počet pacientů (1000 a více) exponovaných terapii statiny po dobu minimálně jednoho roku. Studie byly vyhledávány pomocí klíčových slov „statin“, „HMG CoA reductase inhibitor“ nebo pomocí názvů jednotlivých statinů v kombinaci s klíčovými slovy „intensive“ nebo „aggresive“ (databáze MEDLINE, EMBASE a Cochrane Central Register of Controlled Trials). Byly zahrnuty všechny studie provedené u dospělých pacientů publikované v anglickém jazyce v období od 1. 1. 1996 do 31. 3. 2011. Po přezkoumání bylo 5 studií [5, 8–11] vhodných pro analýzu. Ze všech pěti studií byla poskytnuta pro účely meta-analýzy data pro incidenci DM a KV příhod. Pro zjištění skupin pacientů, kteří se mohou nacházet ve vyšším riziku rozvoje DM při užívání intenzivní statinové terapie, byly dále sledovány body mass index (BMI), hodnoty HDL cholesterolu, hladina triglyceridů, věk a plazmatická hladina glukózy nalačno. Byla rovněž stanovena kritéria pro hodnocení nově rozvinutého DM a KV příhod. Pro zjištění potenciální asociace léčby statiny s rozvojem DM a s KV příhodami bylo použito výpočtu poměru šancí (OR) a 95% konfidenčního intervalu (CI). Výpočet byl proveden z dostupných dat u pacientů, kteří neměli DM na počátku studie a u kterých se DM a KV příhody objevily až v průběhu podávání statinů. Statistická heterogenita mezi studiemi byla kvantifikována užitím c² (nebo Cochranova Q testu) a I² testu s hodnotou p > 0,10 považovanou za statisticky nesignifikantní.

Výsledky

Pět randomizovaných klinických studií zahrnutých do této metaanalýzy poskytlo data o 32 752 pacientech netrpících diabetem. Průměrná doba sledování byla 4,9 roku. Přehled pěti hodnocených studií shrnuje tab. 1. V průběhu sledování se u 2749 osob (8,4 %) rozvinul DM, z čehož 1449 osobám byly podávány intenzivní dávky statinů a 1300 osobám nízké dávky. U 6684 osob (20,4 %) byl zaznamenán výskyt KV příhody, z čehož 3134 osob dostávalo intenzivní terapii a 3550 bylo léčeno nízkými dávkami.

Riziko vzniku diabetu mellitu a kardiovaskulárních příhod 

Incidence DM byla o 149 případů vyšší ve skupině pacientů léčených intenzivní statinovou terapií (OR 1,12; 95% CI: 1,04–1,22; I² = 0 %), což je v přepočtu o 2 případy nově vzniklého DM na 1000 pacientoroků více oproti skupině léčené nízkými dávkami statinů. Je rovněž patrné, že ve skupině intenzivně léčených pacientů bylo o 416 pacientů s KV příhodami méně (OR 0,84; 95% CI: 0,75–0,94; I² = 74 %), což v přepočtu na 1000 pacientoroků znamená o 6,5 případu méně. V porovnání s nízkodávkovou statinovou terapií byla pro intenzivní statinovou terapii hodnota „number needed to harm“ (NNH) 498 pro nově vzniklý DM a hodnota „number needed to treat“ (NNT) pro KV příhody 155 ročně. Intenzivní statinová terapie nebyla v porovnání s nízkodávkovým režimem asociována s nižší celkovou mortalitou (OR 0,93; 95% CI: 0,81–1,05), rovněž nebyla spojena s nižší mortalitou z non-KV příčin (OR 0,98; 95% CI: 0,87–1,10).

Analýza podskupin

KV prospěch byl konzistentní ve všech podskupinách, včetně skupin definovaných na základě věku, hladiny HDL cholesterolu, hladiny triglyceridů, BMI a plazmatické hladiny glukózy. Rovněž pravděpodobnost rozvoje DM mezi pacienty ve skupinách podle výše uvedených kritérií byla podobná při porovnání s pacienty léčenými intenzivní a nízkodávkovou terapií. Toto však neplatilo u skupin pacientů rozdělených dle hladiny triglyceridů. Vyšší výskyt DM při intenzivní terapii statiny byl zaznamenán ve skupině pacientů, jejichž koncentrace triglyceridů byla nižší než hodnota mediánu.

Typ statinu a hodnocená populace

Rozdíl v relativním snížení hladiny LDL cholesterolu mezi nízkodávkovou a vysokodávkovou statinovou terapií byl 12–15 % ve 2 studiích (n = 14 301) [5, 10] se simvastatinem 80 mg a 16–22 % ve 3 studiích (n = 18 451) [8, 9, 11] s atorvastatinem 80 mg. Pravděpodobnost rozvoje DM byla při podávání simvastatinu 80 mg a atorvastatinu 80 mg srovnatelná. Naopak nebyl zjištěn žádný signifikantní přínos simvastatinu 80 mg ve snížení KV rizika oproti nízkým dávkám, avšak byl nalezen signifikantní přínos atorvastatinu 80 mg oproti nízkodávkové terapii (p < 0,001). Tři studie byly provedeny u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční (n = 25 853) [5, 8, 9] a dvě u pacientů po nedávném akutním koronárním syndromu (n = 6899) [10, 11]. Intenzivní statinová terapie byla spojena s vyšší pravděpodobností výskytu DM jak po akutním koronárním syndromu, tak i u stabilní ischemické choroby srdeční, zatímco výskyt KV příhod byl u obou stavů nižší.

Analýza citlivosti

V analýze citlivosti získali autoři podobné výsledky jako v primární analýze pro průměrné riziko rozvoje DM (hodnoceno ve 3 studiích) [5, 8, 9] a pro redukci KV příhod (hodnoceno ve všech 5 studiích). Ve studiích [8, 9], které však na rozdíl od primární analýzy nepoužívaly standardní diagnostická kritéria, bylo rovněž zjištěno kvalitativně podobné riziko rozvoje DM.

Podpořeno výzkumným projektem SVV 263 005. Článek je přeloženým výtahem metaanalýzy publikované v časopisu JAMA [7].