Preissova metaanalýza: komentář

Statiny dnes hrají nejdůležitější roli ve farmakologické redukci kardiovaskulárního (KV) rizika v primární i sekundární prevenci aterosklerotických vaskulárních nemocí. Jsou účinné u nemocných bez diabetu mellitu (DM), ale i nemocní s DM mají významný přínos z léčby statiny. Studie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ukázala u mužů a žen se zvýšeným hs-CRP (high sensitivity C-reactive protein) a průměrnými hodnotami LDL cholesterolu mírný, ale statisticky významně zvýšený výskyt nového DM při léčbě rosuvastatinem (3 %) ve srovnání s placebem (2,4 %) [1]. Na možný vztah mezi léčbou statiny a metabolismem glukózy poukázala již v roce 2001 studie WOSCOPS (The West of Scotland Coronary Prevention Study), jejíž post hoc analýza přinesla potěšující výsledek, že pravastatin snižuje výskyt nového DM přibližně o 30 % [2]. Později však bylo zjištěno, že v analýze byl použit nesprávný parametr pro diagnózu DM a že bohužel pravastatin také zvyšuje riziko vzniku nového DM.

Následovaly nejrůznější analýzy dosud provedených statinových studií a přinesly s sebou různé diskrepance. Statinové studie HPS, ASCOT-LLA, LIPID, CORONA si vzaly za svůj třetí cíl sledování incidence nového DM; ani jedna z těchto studií neprokázala zvýšený výskyt nebo zhoršení metabolismu glukózy při léčbě statiny. Poté byly publikovány metaanalýzy různých statinových studií, které prokazovaly rozdíly mezi působením hydrofilních (pravastatin) a lipofilních statinů (rosuvastatin, atorvastatin) na riziko vzniku DM [3]. Jiní autoři kritizovali provedení metaanalýz, poukazovali na heterogenitu studií v pohlaví, věku, BMI a jiných faktorech a tím zpochybňovali fakt, že by statiny mohly zvyšovat výskyt DM.

Sattarova metaanalýza publikovaná v roce 2010 v časopise Lancet analyzovala více než 90 tisíc nemocných a potvrdila, že riziko vzniku nového DM během 4leté léčby statiny je ve srovnání s placebem o 9 % vyšší, což bylo statisticky významné [4]. Vyvstala otázka, zda je tento pro-diabetogenní efekt statinů závislý na výši dávky. Preiss a kol. porovnali v rámci 5 velkých statinových studií, do nichž bylo zařazeno více než 32 tisíc nemocných bez DM, účinek vysokých dávek statinů (80 mg atorva-statinu a 80 mg simvastatinu) s nižšími dávkami [5]. Riziko vzniku DM bylo o 12 % vyšší u vysokých dávek statinů ve srovnání s nižšími dávkami. Vyšší dávky statinů však významně více snížily riziko vzniku KV příhod ve srovnání s dávkami nižšími, a to o 16 % (HR 0,84). Autoři tedy porovnali výsledky přínosu a rizika vysokých dávek statinů a uvádějí, že k zabránění vzniku jedné KV příhody je třeba intenzivně léčit 155 nemocných po dobu jednoho roku, avšak jeden případ DM vznikne při léčbě 498 nemocných. Na jednoho nově vzniklého diabetika tedy připadají 3 nemocní, kteří neutrpěli KV příhodu. Jednoznačně tedy uzavírají, že na základě jejich analýzy přínos léčby statiny 3krát převyšuje riziko vzniku DM. Středem pozornosti vědců se stalo zkoumání mechanismů, jimiž statiny působí na metabolismus glukózy. Z experimentálních studií na buněčných kulturách nebo zvířatech je známo, že statiny zhoršují inzulinovou senzitivitu přímo ve svalech, kde také mohou působit myopatii. Experimentální studie provedené in vitro prokázaly, že statiny také snižují sekreci inzulinu beta-buňkami pankreatu. Jistě vyvstávají další otázky v působení statinů na vznik nového DM, především jak se projeví dlouhodobá léčba statiny: Bude se prodiabetogenní účinek dále projevovat a případně zesilovat? Málo je také známo o vlivu statinů na mikrocirkulaci, protože hyperglykemie představuje důležitý rizikový faktor pro poškození malých cév. Dosud byly analyzovány především účinky statinů na střední a větší arterie, ale dosud nebyly prokázány významné účinky statinů v mikrocirkulaci. Kdyby se prokázaly účinky statinů na regresi nebo prevenci poruch mikrocirkulace tak jako např. u fibrátů, znamenalo by to další přínos, který by mohl kompenzovat nežádoucí účinky statinů na metabolismus glukózy.

I když dosavadní analýzy nezjistily rozdíly v charakteristikách subpopulací sledovaných pacientů léčených statiny, u nichž vznikl nový DM, nabízí se skutečnost, že právě u nemocných s inzulinovou rezistencí nebo porušenou glukózovou homeostázou (zvýšená lačná glykemie, porušená glukózová tolerance, tj. v reverzibilních stadiích poruchy glukózového metabolismu) nebo u osob s metabolickým syndromem by se podle mého názoru neměly indikovat vysoké dávky statinů a měl by u nich být důsledně sledován glukózový metabolismus (tzn. častější kontroly glykemie nalačno, postprandiálně, eventuálně i kontroly glykovaného hemoglobinu). Podle NCEP (National Cholesterol Education Program) III jsou právě statiny ve vyšších dávkách doporučovány u osob ve vysokém riziku, jako jsou nemocní s metabolickým syndromem. Existují experti, kteří toto doporučení stále podporují i u osob s vysokým rizikem vzniku DM a utěšují se tím, že statiny mají převyšující efekt na výskyt KV komplikací.

Stoupající prevalence DM na téměř celé naší planetě znamená velký zdravotnický problém, protože nemocní s DM mají 3–4krát vyšší riziko rozvoje KV nemocí, které představují hlavní příčinu úmrtí diabetiků. Vysoká incidence DM může zvrátit v krátké budoucnosti příznivé trendy KV nemocí ve vyspělých zemích a dále zvyšovat vysokou KV nemocnost a úmrtnost v zemích ostatních. Nemocní s diabetickou nefropatií tvoří jednoznačně největší část nemocných na hemodialýzách, DM je hlavní příčinou slepoty atd. Snahou preventivní medicíny je proto apelovat na zdravý životní styl, včas zachytit prediabetická reverzibilní stadia a snažit se zvrátit jejich rozvoj do ireverzibilního stadia DM. Jakou roli v tomto úsilí bude hrát indikace statinů, snad brzy ukáže blízká budoucnost.