Prevence kardiovaskulárních příhod a mortality použitím ethyl‑ikosapentu po předchozím infarktu myokardu

Souhrn:
Lapka M. Prevence kardiovaskulárních příhod a mortality použitím ethyl‑ikosapentu po předchozím infarktu myokardu. Remedia 2022; 32: 484–487.
REDUCE‑IT je dvojitě zaslepená klinická studie, která randomizovala 8 179 pacientů léčených statiny s kontrolovanou hodnotou LDL cholesterolu a mírně zvýšenou koncentrací triglyceridů k léčbě ethyl‑ikosapentem (IPE) nebo k podávání placeba. Cílem studie bylo prozkoumat přínos léčby IPE na výskyt ischemických příhod u pacientů s předchozím infarktem myokardu. Autoři provedli post hoc analýzy pacientů s předchozím infarktem myokardu. Primární cílový ukazatel zahrnoval kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Byla použita data od celkem 3 693 pacientů s předchozím infarktem myokardu v anamnéze. Primární cílový ukazatel byl snížen z 26,1 % na 20,2 % při použití IPE oproti placebu (poměr rizik 0,74; 95% interval spolehlivosti 0,65–0,85; p = 0,00001). Bylo dosaženo významné 35% redukce relativního rizika celkového výskytu ischemických příhod (p = 0,0000001), 34% redukce výskytu infarktu myokardu (p = 0,00009), 30% redukce výskytu kardiovaskulárních úmrtí (p = 0,01) a 20% redukce výskytu úmrtí ze všech příčin (p = 0,054), ačkoliv došlo k mírnému nárůstu výskytu fibrilace síní. Významně se také snížila míra náhlé srdeční smrti a srdeční zástavy, a to o 40 %, resp. 56 %. U pacientů s předchozím infarktem myokardu v anamnéze bylo ve studii REDUCE‑IT při léčbě IPE prokázáno velké a významné relativní i absolutní snížení rizika výskytu ischemických příhod, včetně kardiovaskulárního úmrtí.

Summary:
Lapka M. Prevention of cardiovascular events and mortality following myocardial infarction using icosapent ethyl. Remedia 2022; 32: 484–487.
REDUCE‑IT is a double‑blind trial in which 8,179 patients treated by statins, whose LDL cholesterol level was controlled and triglyceride level slightly raised, were randomized to icosapent ethyl (IPE) therapy or to placebo. The aim of the trial was to assess the effect of IPE therapy on ischemic events in patients with a history of myocardial infarction. The authors have performed post hoc analyses of patients with such a history. The primary endpoint comprised cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, coronary revascularization, and hospitalization for unstable angina. Data from 3,693 patients with a history of myocardial infarction were used. Primary endpoint was reduced from 26.1% to 20.2%, comparing IPE use to placebo (RR 0.74; 95% CI 0.65–0.85; p = 0.00001). Significant relative risk reductions (RRR) were achieved, namely RRR of 35% for all ischemic events (p = 0.0000001), RRR of 34% for myocardial infarction (p = 0.00009), RRR of 30% for cardiovascular death (p = 0.01), and RRR of 20% for all‑cause death (p = 0.054) while atrial fibrillation became slightly more frequent. The rates of sudden cardiac death and cardiac arrest were also reduced to a significant extent, by 40% and 56%, respectively. In patients with a history of myocardial infarction, IPE treatment in the REDUCE‑IT trial was associated with a large and significant reductions in both relative and absolute risk of ischemic events including cardiovascular death.

Key words: clinical trials, icosapent ethyl, ischemic events, myocardial infarction.

Úvod

Předchozí infarkt myokardu (IM) je spojen s recidivou ischemických příhod. Pacienti se zvýšenými hodnotami cholesterolu s lipoproteiny o nízké hustotě (low density lipoprotein cholesterol, LDL C) a/nebo triglyceridů jsou vystaveni vysokému riziku opakovaných závažných srdečních příhod. Těmto pacientům je doporučena intenzifikace cílené farmakoterapie, nicméně existují jen omezená doporučení pro cílové hodnoty triglyceridů. K dosažení optimálních koncentrací LDL C a triglyceridů byla zavedena řada léčebných možností včetně inhibitorů HMG CoA (3 hydroxy 3 metylglutaryl koenzym A) reduktázy, ezetimibu a inhibitorů proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). Přes převažující prospěch této léčby stále přetrvává kardiovaskulární (KV) riziko.

V recentních publikacích se objevil ethyl ikosapent (IPE) jako zajímavá léčivá látka právě v těchto indikacích. Jedná se o ethylester omega 3 polynenasycené mastné kyseliny – kyseliny eikosapentaenové – s farmakologickými vlastnostmi zahrnujícími zmírnění zánětu, podporu uvolnění oxidu dusnatého a podporu stabilizace membrán.

REDUCE IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl – Intervention Trial) byla mezinárodní dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která popsala významné snížení výskytu ischemických příhod v souvislosti s léčbou IPE. Konkrétně vedla léčba IPE k nižší incidenci primárního cílového ukazatele (KV úmrtí, nefatálního IM, nefatální cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace nebo nestabilní anginy pectoris vyžadující hospitalizaci) a jednotlivých složek tohoto ukazatele. Specifický dopad IPE u pacientů léčených statiny se zvýšenými hodnotami triglyceridů a předchozím IM nebyl popsán [1].

Článek popisuje analýzu podskupin studie REDUCE IT s cílem prozkoumat vliv IPE na výskyt ischemických příhod u pacientů s předchozím IM a zjistit, zda anamnéza revaskularizace ovlivňuje míru přínosu.

Metodika

Studie a klinické cílové ukazatele

Studie fáze III REDUCE IT randomizovala 8 179 pacientů léčených statiny buď s prokázaným KV onemocněním, nebo s diabetes mellitus plus dalšími rizikovými faktory, každý s kontrolovaným LDL C a středně zvýšenými hodnotami triglyceridů, kteří užívali buď 4 g IPE denně (2 g dvakrát denně), nebo placebo.

Primárním cílovým ukazatelem byly KV úmrtí, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda, koronární revaskularizace nebo nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byly kombinace KV úmrtí, nefatálního IM nebo nefatální cévní mozkové příhody. Mezi další sledované parametry patřily jednotlivá incidence KV úmrtí, IM, cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace a hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Náhlá srdeční smrt a srdeční zástava představovaly také předem specifikované zaslepeně posuzované cílové ukazatele [1].

Statistická analýza

K vyhodnocení účinku IPE byla provedena post hoc analýza dat 3 693 pacientů s IM v anamnéze. Předem specifikované analýzy zahrnovaly nefatální a tichý IM. Všechny analýzy účinnosti byly provedeny podle principu tzv. intent to treat (podle původního léčebného záměru). Výsledky léčby v době do události byly odhadnuty pomocí Kaplanovy–Meierovy analýzy a porovnány pomocí log rank testu. Poměr rizik (hazard ratio, HR) a 95% interval spolehlivosti (confidence interval, CI) byly generovány pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik definovaného pro stanovení rizika primárních a klíčových sekundárních cílových ukazatelů, které byly stratifikovány podle prokázaného KV onemocnění nebo kombinace diabetes mellitus s rizikovými faktory, geografické oblasti a dalších proměnných. Všechny testy byly založeny na dvoustranné 5% hladině významnosti. Snížení relativního rizika (relative risk reduction, RRR) bylo vypočteno u IPE proti placebu [1].

Studijní populace a základní charakteristiky

Z celkem 8 179 pacientů zařazených do studie REDUCE IT mělo 3 693 (45,2 %) předchozí IM v mediánu 4,8 roku před randomizací. Ve skupině pacientů s předchozím IM činil průměrný věk 63,0 let, 711 (19,3 %) osob bylo ženského pohlaví a 1 483 (40,2 %) nemocných trpělo diabetes mellitus. Střední výchozí koncentrace LDL C byla 75,0 mg/dl a medián hodnoty triglyceridů činil 220 mg/dl. Základní medikace byla mezi skupinami podobná, s vysokou mírou užívání duální anti­agregační terapie, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu/blokátorů receptoru pro angiotenzin a betablokátorů.

Četnost perkutánní koronární intervence (percutaneous coronary intervention, PCI) a bypassu koronární arterie (coronary artery bypass graft, CABG) na počátku byla podobná u pacientů s předchozím IM randomizovaných do obou léčebných větví. Mezi pacienty s předchozím IM podstoupilo 81,6 % v rameni s IPE dříve PCI ve srovnání se 78,7 % v rameni s placebem a 34,6 % v rameni s IPE dříve podstoupilo CABG ve srovnání s 36,1 % v rameni s placebem [1].

Klinické výsledky

Medián doby sledování byl 4,8 roku a maximální doba sledování 6,2 roku. U pacientů s předchozím IM léčba IPE významně snížila incidenci primárního složeného cílového parametru z 26,1 % na 20,2 % ve srovnání s placebem (HR 0,74; 95% CI 0,65–0,85; p = 0,00001), graf 1A. Klíčový sekundární složený cílový parametr byl snížen z 18,0 % na 13,3 % (HR 0,71; 95% CI 0,61–0,84; p = 0,00006), graf 1B. Výsledky se rovnají 26% RRR v primárním kombinovaném cílovém parametru a 29% snížení v klíčovém sekundárním kombinovaném cílovém parametru s absolutním snížením rizika o 5,9 % a 4,7 % [1].

Ve srovnání s pacienty s předchozím IM‚ kteří dostávali placebo, byl u nemocných léčených IPE zaznamenán významně nižší první i celkový výskyt složeného ukazatele zahrnujícího KV úmrtí, fatální a nefatální IM (včetně tichého IM), fatální a nefatální cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace nebo nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci. Ve srovnání s pacienty s předchozím IM s placebem měli pacienti s IPE významně nižší první a celkový kompozit KV úmrtí, fatálního a nefatálního IM (včetně tichého IM) nebo fatální a nefatální cévní mozkové příhody.

Další cílové parametry, včetně fatálního nebo nefatálního IM, KV úmrtí a fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody, vykazovaly podobné snížení; 34% RRR u fatálního nebo nefatálního IM (p = 0,00009), 30% RRR u KV úmrtí (p = 0,01) a nesignifikantní 21% RRR u fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody, s absolutním snížením rizika o 3,7 %, 1,9 % a 0,7 % pro fatální nebo nefatální IM, KV úmrtí a fatální nebo nefatální cévní mozkovou příhodu. Výskyt náhlé srdeční smrti (40% RRR; p = 0,02) a srdeční zástavy (56% RRR; p = 0,02) byly rovněž významně sníženy (graf 2). Mortalita ze všech příčin byla u IPE nižší než u placeba (7,3 % vs. 8,9 %; HR 0,80; 95% CI 0,64–1,00; p = 0,054) [1].

U pacientů s předchozím IM byl výskyt většiny klinických ukazatelů včetně KV smrti, IM, cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace nebo nestabilní anginy pectoris vyžadující hospitalizaci konzistentně nižší při léčbě IPE ve srovnání s placebem.

U pacientů s předchozím IM byly počty KV úmrtí i náhlé srdeční smrti významně nižší při léčbě IPE ve srovnání s placebem (graf 3A, B). Během sledování došlo k významnému snížení celkového výskytu i výskytu ischemických příhod (prvních a následujících) u pacientů s předchozím IM léčených IPE. Léčba IPE vedla k 35% RRR v celkovém výskytu primárních ischemických příhod (p = 0,0000001) a k 32% RRR v celkovém výskytu klíčových sekundárních ischemických příhod (p = 0,00005) ve srovnání s placebem. Hodnoty laboratorních markerů, konkrétně triglyceridů, LDL C a vysoce senzitivního C reaktivního proteinu (hsCRP), byly na konci studie nižší o 13,1 %, 7,8 % a 41,2 % u pacientů s IPE oproti placebu [1].

Léčba IPE vedla ke snížení výskytu primárního cílového parametru bez ohledu na anamnézu IM (HR 0,74; 95% CI 0,65–0,85) nebo aterosklerózy bez předchozí IM (HR 0,69; 95% CI 0,57–0,84). Při stratifikaci podle anamnézy koronární revaskularizace s PCI nebo CABG vykazovali pacienti s předchozím IM, kteří měli nebo neměli v anamnéze předchozí koronární revaskularizaci, konzistentní pokles nepříznivých KV výsledků. U pacientů s předchozím IM byl zaznamenán nižší výskyt nežádoucích účinků v rameni s IPE oproti placebu.

Pacienti s předchozím IM měli klinické cílové parametry včetně primárního cílového ukazatele, klíčového sekundárního cílového ukazatele a jednotlivých cílových parametrů konzistentně nižší při léčbě IPE ve srovnání s placebem bez ohledu na předchozí koronární revaskularizaci v anamnéze. Četnost jiných událostí při fibrilaci síní byla vyšší u pacientů léčených IPE s předchozím IM proti placebu (3,6 % vs. 2,2 %; log rank p = 0,01). Mezi pacienty s aterosklerózou bez předchozího IM byla míra jiných událostí při fibrilaci síní v obou skupinách obdobná (2,1 % vs. 2,2 %). Výskyt srdečního selhání byl mezi oběma skupinami podobný (4,9 % vs. 4,9 %) [1].

Diskuse

Analýza studie REDUCE IT u pacientů léčených statiny s předchozím IM, kontrolovaným LDL C a středně zvýšenými hodnotami triglyceridů zjistila významné snížení výskytu nepříznivých KV výsledků při podávání IPE. Cílové parametry – KV úmrtí, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda, koronární revaskularizace nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris – se vyskytovaly významně méně u pacientů s předchozím IM, kteří dostávali IPE 4 g denně, ve srovnání s pacienty ve skupině s placebem. Léčba IPE vedla k významnému snížení výskytu primárního cílového parametru u pacientů s aterosklerózou bez předchozího IM. Sekundární cílové ukazatele – KV úmrtí, nefatální IM nebo nefatální cévní mozková příhoda, náhlá srdeční smrt a srdeční zástava – měly také významně nižší výskyt u pacientů s předchozím IM léčených IPE ve srovnání s placebem [1].

Po další stratifikaci podle anamnézy koronární revaskularizace měli pacienti s anamnézou předchozí koronární revaskularizace nebo bez ní podobné snížení četnosti primárních a sekundárních cílových ukazatelů. Četnost revaskularizací byla významně nižší u IPE. Nebyly popsány žádné rozdíly v celkové snášenlivosti u IPE oproti placebu. Frekvence fibrilace síní byla mírně vyšší u pacientů léčených IPE oproti placebu. Podobné arytmogenní souvislosti byly zaznamenány s dalšími sloučeninami omega 3 mastných kyselin ve studii VITAL a ve studii STRENGTH. Nicméně mechanický základ reakce zůstává nejasný.

Bylo prokázáno, že intenzivní léčba statiny, ezetimibem a inhibitory PCSK9 snižuje četnost recidivující ischemické příhody u pacientů s předchozím IM. Silná antitrombotická léčba má také důležitou roli u těchto pacientů, kteří mají nízké riziko krvácení.

Závěr

V analýze studie REDUCE IT u pacientů s předchozím IM léčených statiny, kteří měli kontrolovaný LDL C a mírně zvýšené hodnoty triglyceridů, vedla léčba IPE k významnému snížení prvního i celkového výskytu ischemických příhod. Přínosy IPE u pacientů s předchozím IM byly konzistentní napříč podskupinami s předchozí revaskularizací v anamnéze nebo bez ní. Autoři popsali signifikantní snížení výskytu KV úmrtí, náhlé srdeční smrti a srdeční zástavy a vyšší míru fibrilace síní. Účinky IPE byly podobné u pacientů s předchozím IM a bez něj. Celkově data zdůrazňují přínos IPE v podobě redukce rizik u pacientů s prokázaným KV onemocněním, kteří již prodělali IM, a podporují léčbu IPE u vhodných pacientů s předchozím IM pro další snížení KV rizika.