Příběh CGRP – od výzkumu ke klinické praxi

V Brně se 21.–23. dubna 2022 konalo již XII. sympozium o léčbě bolesti s mezinárodní účastí. Záštitu nad konáním sympozia převzala dvě odborná uskupení – Sekce pro diagnostiku a léčbu bolesti hlavy ČNS ČLS JEP (Czech Headache Society) v čele s předsedou sekce MUDr. Tomášem Nežádalem, Ph.D., a Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP s předsedajícím doc. MUDr. Jiřím Kozákem, Ph.D.

V Brně se 21.–23. dubna 2022 konalo již XII. sympozium o léčbě bolesti s mezinárodní účastí. Záštitu nad konáním sympozia převzala dvě odborná uskupení – Sekce pro diagnostiku a léčbu bolesti hlavy ČNS ČLS JEP (Czech Headache Society) v čele s předsedou sekce MUDr. Tomášem Nežádalem, Ph.D., a Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP s předsedajícím doc. MUDr. Jiřím Kozákem, Ph.D.

Zahraničním hostem satelitního sympozia, které pořádala společnost Novartis jako součást odborného programu zaměřeného na problematiku migrény a její léčby, byl profesor Stefan Evers, MD, PhD, (Lindenbrunn Hospital, Coppenbrügge, Faculty of Medicine University of Münster, Německo). Ve své prezentaci nazvané The CGRP story – clinical experience and real world se věnoval zejména recentně zavedené terapii migrény CGRP protilátkami.

Pohled do historie

Svoji prezentaci zahájil profesor Evers pohledem do historie léčby migrenózní bolesti hlavy. Za skutečný počátek vědeckého zkoumání považuje pokusy Harolda Wolffa, který ve třicátých letech 20. století zkoumal vliv podání ergotaminu na pulzaci temporální arterie. „Zde se zrodila vaskulární teorie migrény a dogma na dalších 70–80 let, že záchvat migrény je vyvolán rozšířenými cévami a léčba by měla spočívat v zúžení průsvitu cév. Nyní již víme, že je to špatně,“ upozornil přednášející.

Mnoho výzkumných skupin se pokoušelo nalézt lék na migrenózní záchvat. Ze šedesátých let pochází jedna z významných studií (Kimball, et al., Neurology 1960) s pokusem indukovat migrenózní záchvat serotoninem, což nefungovalo, nicméně v případě migrenózního záchvatu indukovaného reserpinem nebo přirozeně se vyskytujícího záchvatu migrény bylo naopak doloženo jeho přerušení po intravenózním (i.v.) podání serotoninu. „Podání serotoninu i.v. je ale velmi nebezpečné, může vyvolat srdeční infarkt nebo cévní mozkovou příhodu, bylo štěstí, že se experimenty obešly bez úmrtí,“ upozornil profesor Evers. Důležitý byl fakt, že záchvat po podání serotoninu odezněl. V sedmdesátých letech následoval výzkumný projekt, který byl zaměřen na serotonin a vedl až k objevu selektivních agonistů serotoninových receptorů 5 HT_1B/1D – triptanů. Jejich účinkem mělo dojít ke zúžení průsvitu cév selektivně v mozkových cévách, k redukci extravazace a k blokádě nociceptivních impulzů a působků účastnících se sterilního zánětlivého procesu. Prvním zástupcem byl sumatriptan, který se nejprve podával pouze i.v. [1].

Na konci osmdesátých let byl objeven CGRP (calcitonin gene related peptide), neuropeptid složený ze 37 aminokyselin, který je hojně exprimován v různých částech nervové soustavy. Rozlišujeme CGRPα, jenž se vyskytuje v centrální i periferní nervové soustavě a je hlavním vazodilatátorem a neurotrans­miterem, a CGRPβ, který je lokalizován hlavně v nervech v oblasti střeva a hypofýzy a jeho role u migrény je nejistá.

Klinická hodnocení potvrdila, že hodnoty CGRP v krvi (odebírané z jugulární žíly) se během migrenózního záchvatu významně zvyšují [2]. Stimulace trigeminálních ganglií vedla k uvolnění CGRP do kraniálního oběhu, přičemž tato zvýšení byla také výrazně antagonizována jak sumatriptanem, tak dihydroergotaminem [2]. V případě clusterové bolesti hlavy bylo možné zaznamenat ještě výraznější rozdíl hodnot [3]. Cernuda Morollón a kolektiv doložili, že u chronické migrény jsou koncentrace CGRP zvýšené, i když pacienti zrovna záchvat migrény nemají [4].

Tyto poznatky vedly k nové teorii vzniku migrény, která říká, že záchvat migrény nekoreluje s průsvitem cév, ale vzniká po uvolnění CGRP do oběhu [4]. CGRP je jedním z několika neuropeptidů nalezených v lidských senzorických neuronech trigeminu, je silným dilatátorem mozkových a durálních cév a podílí se na meningeální durální vazodilataci. Hodnoty kraniálního CGRP jsou u pacientů s migrénou zvýšené a infuze CGRP může vyvolat záchvat migrény [5].

Pokud toto víme, je žádoucí zabránit atace migrény zablokováním CGRP nebo jeho interakce s receptorem. V roce 2004 byla publikována v časopise NEJM [5] studie hodnotící efekt podání kompetitivního antagonisty receptoru pro CGRP při akutním záchvatu migrény. Jedná se o malé molekuly – gepanty, které působí několik hodin. Gepanty také přinášejí do léčby migrény nový koncept – jejich podání bylo a je hodnoceno jak v akutní, tak v preventivní léčbě, což bylo do té doby odděleno.

CGRP protilátky

Schválení monoklonálních protilátek proti receptoru pro CGRP (erenumab) nebo jeho ligandu (eptinezumab, fremanezumab, galkanezumab) znamenalo významný posun pro pacienty, jimž migréna významně snižuje kvalitu života. „CGRP protilátky jsou imunoglobuliny, jejich výhodou je dlouhá doba účinku – okolo 30 dní – a specifita, díky níž jsou omezeny vedlejší účinky. V klinických studiích byl výskyt nežádoucích účinků podobný placebu. Dosud nebyly zaznamenány žádné signály, že by CGRP protilátky interferovaly s jinými imunokompetentními buňkami, což je velmi důležité,“ zdůraznil přednášející. Základní charakteristiku CGRP protilátek shrnul v tabulce 1.

Profesor Evers své sdělení dále zaměřil na výsledky prací sledujících erenumab. Klinickou účinnost erenumabu v léčbě epizodické a chronické migrény, tj. výrazný efekt na snížení měsíčního počtu migrenózních dní, doložily randomizované klin

ické studie [6,7], nicméně za důležitý fakt považuje profesor Evers efekt erenumabu u non respondérů, pacientů, kteří nereagovali na předchozí profylaktickou léčbu [8]. Velmi důležitá je i účinnost léčby v dlouhodobém horizontu, která byla u erenumabu již doložena. Průměrná změna (pokles) počtu migrenózních dní v měsíci oproti počáteční hodnotě během sledování trvajícího 4,5 roku byla téměř šest dní (graf 1) [9].

Data z reálné klinické praxe

Pro komplexní pochopení léčebné odpovědi jsou vedle klinických studií důležitá data z reálného světa po vstupu léku do klinické praxe. Je zajímavé, že v případě erenumabu jsou data z reálného prostředí (real world data) z hlediska účinnosti příznivější, než doložily výsledky randomizovaných klinických studií.

Studie, jejímiž autory jsou de Vries Lensch s kolektivem [10], hodnotila konzistenci odpovědi na erenumab v podmínkách reálného světa s cílem určit, které pacienty lze v klinické praxi považovat za respondéry. Erenumab v tomto hodnocení prokázal účinnost u pacientů s migrénou, kteří byli vysoce refrakterní na předchozí profylaktickou léčbu [11].

Jaké podmínky pro použití definovala při schvalování CGRP protilátek Evropská léková agentura? CGRP protilátky je možné podat pouze dospělým pacientům s minimálně čtyřmi migrenózními dny v měsíci bez ohledu na typ migrény a další případnou bolest hlavy; horní věková hranice nebyla stanovena, byť u velmi starých pacientů studie neprobíhaly. Přípravky by měly být aplikovány zkušeným lékařem a jejich efekt, resp. odpovídavost pacienta na léčbu, by měl být hodnocen až po třech aplikacích. Jedinou kontraindikací léčby je přecitlivělost na účinnou látku nebo na některou z pomocných látek přípravku. Z rizikových skupin jsou sledováni zejména pacienti s kardiovaskulárními chorobami, nemocní trpící zánětlivým onemocněním střev, autoimunitními chorobami a malignitami. V případě kardiovaskulárních onemocnění již byla doložena bezpečnost léčby, v případě dalších populací je třeba delší doba sledování.

Chování léku v těhotenství a při kojení a možnost jeho použití patří ke sledovaným oblastem u každého léku. Práce Nosedy a kolektivu [12] sledovala bezpečnostní profil erenumabu, fremanezumabu a galkanezumabu. Nebyla zjištěna žádná specifická toxicita pro matku, závažné vrozené vady nebo zvýšená frekvence hlášení spontánních potratů. Vzhledem k relativně omezenému počtu hlášených nežádoucích účinků léku a nedostatku údajů o dlouhodobé bezpečnosti je však u těhotných a kojících žen vystavených těmto lékům vyžadován nepřetržitý dohled. Ačkoliv dosavadní data ne­uka­zu­jí na toxicitu s ohledem na vývojové vady, není podávání CGRP protilátek v těhotenství z preventivních důvodů doporučeno. K závěrům je třeba ještě delšího sledování.

Práce autorů Silvestro a kol. [13] se zaměřila na zhodnocení, zda by CGRP protilátky blokující CGRP ligand nebo receptor mohly představovat účinnou a bezpečnou preventivní léčbu záchvatů migrény asociovaných s menstruací u pacientek s předchozím selháním léčby. Migréna vykazuje výrazně vyšší prevalenci u žen zejména v reprodukčním věku, kdy hormonální výkyvy související s menstruací představují nejčastější spouštěč migrény. Více než 50 % pacientek uvádí vyšší výskyt záchvatů migrény během perimenstruačního období. Záchvaty menstruační migrény jsou konzistentně označovány jako více invalidizující, méně reagující na symptomatickou léčbu, s delším trváním a náchylnější k relapsu než nemenstruační záchvaty migrény. Výsledky hodnocení (graf 2) potvrdily příznivý efekt léčby se závěrem, že CGRP protilátky by mohly představovat bezpečnou a účinnou preventivní terapeutickou strategii schopnou snížit zátěž způsobenou záchvatem migrény v souvislosti s menstruací, frek­ven­ci, trvání, intenzitu a významně zlepšit odpověď na léky proti bolesti.

Přímé srovnání účinnosti a snášenlivosti CGRP protilátky a jiné profylaktické léčby přináší práce Reutera a kol. publikovaná recentně v časopise Cephalalgia [14]. Erenumab prokázal ve srovnání s topiramátem superioritu jak v účinnosti, tak ve snášenlivosti. Studie HER MES sledovala léčbu erenumabem a topiramátem z hlediska poklesu počtu migrenózních dní a ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. Jak demonstruje graf 3, do půl roku výrazně vyšší podíl pacientů ukončí léčbu topiramátem (téměř 40 %). Data porovnávající účinnost popisuje graf 4.

Z hlediska klinické praxe upozornil [11] prof. Evers dále na možný výskyt zácpy, který se může během léčby erenumabem objevit. „Nejedná se obvykle o závažný problém, nicméně pacienta, který si na obtíže stěžuje, je dobré informovat, že zácpa může být v souvislosti s léčbou.“

Profesor Evers závěrem shrnul, že erenumab je lék, který prokázal účinnost a bezpečnost v klinických studiích, a ještě více v klinické praxi. Přípravek je určen k podání dospělým pacientům bez omezení věku, studie u dětských pacientů zatím probíhají. Pro léčbu erenumabem nejsou specifikovány žádné kontraindikace s výjimkou nesnášenlivosti, nicméně pro stanovení bezpečnosti je třeba dlouhodobého sledování. Léčba je velmi dobře snášena, nežádoucí účinky jsou mírné, resp. minimální.