První zkušenosti s užitím emicizumabu ‒ nesubstituční terapie dětí s hemofilií A

Souhrn:
Köhlerová S, Zapletal O, Blatný J. První zkušenosti s užitím emicizumabu ‒ nesubstituční terapie dětí s hemofilií A. Remedia 2020; 30: 292–296.
Emicizumab je prvním klinicky dostupným představitelem tzv. nefaktorové léčby hemofilie A. Prezentujeme několik kazuistik našich pacientů s hemofilií A léčených emicizumabem.

Summary: Abstrakt
Kohlerova S, Zapletal O, Blatny J. First experience with emicizumab ‒ non‑factor replacement therapy for children with haemophilia A. Remedia 2020; 30: 292–296.
Emicizumab is the first clinically available representant of so called non‑factor replacement therapy of haemophilia A. We present several case reports of our patients with haemophilia A treated with emicizumab.

Key words: haemophilia A – inhibitor – bleeding ‒ immunotolerance therapy ‒ non‑factor replacement therapy

Stejně jako jiné oblasti medicíny i léčba hemofilie u dětí prochází rapidním vývojem. V roce 2000 ani polovina dětských hemofiliků neměla pravidelnou profylaxi koncentráty koagulačního faktoru VIII (FVIII) či koagulačního faktoru IX (FIX). V roce 2004 byla profylaxe již zlatým standardem léčby dětí s hemofilií také v České republice. Od roku 2006 jsou dětští pacienti s hemofilií léčeni rekombinantními faktory VIII/IX (rFVIII/rFIX) a posledních několik let jsou to již koncentráty FVIII/FIX s prodlouženým účinkem. Všechny tyto léky, tzv. faktory (faktorová ‒ substituční léčba), je nutné aplikovat intravenózní cestou, a to i několikrát týdně. To je velmi obtížné u pacientů všech věkových skupin, zejména u malých dětí. Další komplikace (např. septické) pak mohou vzniknout u nemocných, jimž je nutné pro časté intravenózní aplikace zavést centrální venózní katétr. Závažnou komplikací substituční léčby hemofilie je vznik inhibitoru FVIII nebo FIX, jeho léčba bývá komplikovaná a ekonomicky velmi nákladná. Zcela nový léčebný přístup u hemofilie A představuje podávání emicizumabu. Je to první představitel tzv. nefaktorové ‒ nesubstituční léčby hemofilie A. Jedná se o humanizovanou monoklonální bispecifickou protilátku, která napodobuje funkci FVIII jako kofaktoru v aktivačním komplexu FX a obnovuje tak účinnou hemostázu. Jde tedy o zcela jiný mechanismus léčby nedostatku FVIII. Současně je převratný i způsob a četnost podávání léku. Emicizumab je aplikován subkutánně, na rozdíl od intravenózních injekcí tzv. faktorové terapie. Rovněž četnost dávek je výrazně nižší, neboť emicizumab se podává v režimech 1× za 1, 2 či 4 týdny [1‒6].

Oddělení dětské hematologie FN Brno bylo prvním pracovištěm, které tuto terapii v České republice začalo používat. V následujících kazuistikách několika pacientů prezentujeme zkušenosti dokládající efektivitu léčby emicizumabem, která může představovat významný přínos pro nemocné trpící hemofilií A.

Chlapec narozený v roce 2004 v České republice ukrajinským rodičům, s negativní rodinnou anamnézou stran krvácivých potíží, matka později získala v ČR azyl. Ve věku devět měsíců při prvních krvácivých projevech byla u chlapce zjištěna těžká hemofilie A ‒ hodnota FVIII pod 1 %, geneticky inverze intronu 22. U pacienta byla zahájena tzv. on demand léčba plazmatickým derivátem (pd) FVIII, v jejímž rámci bylo podáno jen šest dávek léku. V roce 2009 po intenzivní léčbě pro poúrazové krvácení do CNS vyvinul nemocný po 78 expozičních dávkách (ED) inhibitor LR/LT (nízké riziko/nízký titr, low risk/low titer). V období od června 2010 do března 2013 následovala nízkodávkovaná imunotoleranční terapie (ITT; pd FVIII + rFVIIa on demand), která byla téměř úspěšná. Bohužel v souvislosti s potížemi s centrálním venózním katétrem došlo v březnu 2013 ke vzestupu titru inhibitoru na HT/HR (vysoké riziko/vysoký titr, high risk/high titer), a to i přes intenzifikaci ITT. V září 2014 bylo konstatováno selhání ITT, v té době činila hodnota inhibitoru FVIII 1 229 BU (tzv. Bethesda jednotek)/ml. V období od září 2014 do prosince 2015 probíhala léčba v režimu on demand pomocí rFVIIa s cílem umožnit pokles hodnoty inhibitoru. V této době měl chlapec přibližně osm krvácení ročně, aplikace léků byla zajištěna sestrou domácí péče a zároveň byla pacientovi poskytnuta psychologická péče a podpora, neboť nemocný začal onemocnění velmi obtížně psychicky zvládat. Objevily se u něj především potíže s terapií a s docházkou do školy. V prosinci 2015 hodnota inhibitoru klesla (na 3,6 BU/ml) a následně od ledna 2016 byla zahájena tzv. záchranná ITT dle Bonnského protokolu (2× denně 100 IU/kg pd FVIII/vWF [von Willebrandova faktoru] + 2× denně 50 IU/kg aPCC [aktivovaného koncentrátu protrombinového komplexu]), která byla plánována na tři roky, do konce roku 2018. V roce 2017 měl však chlapec přes zavedenou terapii každý měsíc spontánní krvácení do měkkých tkání a dvě traumatická krvácení na letním hemofilickém táboře. V červenci 2017 byla nutná výměna portu kvůli narušení kožního krytu. Pacient velmi těžce snášel časově náročné aplikace (2× denně intravenózní infuze po dobu jedné hodiny) a k tomu komplikace s portem a omezení při krvácivých epizodách. V podstatě byl vyloučen z kolektivu vrstevníků, výrazně se zhoršil ve škole. Nadále byla nutná psychologická podpora včetně psychiatrické léčby. V období od srpna do října 2017 byla podána imunosupresivní terapie dle Beutelova protokolu z roku 2009. Po této léčbě hodnota inhibitoru poklesla na 0,68 BU/ml, byl tedy téměř eradikován. V té době však došlo k další významné komplikaci spojené s novou výměnou portu pro opětovné poškození kožního krytu v lednu 2018. Výměna v pořadí šestého portu byla ztížena vznikem hemoperitonea a hemopneumotoraxu s těžkou anemizací a s nutností podání transfuzí. Tento závažný stav vedl k opětovnému vzestupu hodnoty inhibitoru na 80 BU/ml. Pokračovala sice záchranná ITT dle Bonnského protokolu potencovaná podáním rituximabu, ale náročnost léčby a všech zmíněných komplikací se podepsala na dalším zhoršení psychického stavu pacienta. Byla znásobena psychologická pomoc, domluveno doučování a volnočasové aktivity. V červnu 2018 z obavy před další hospitalizací pro krvácení do musculus iliopsoas vlevo pacient dokonce utekl před přijetím do nemocnice a byla nutná asistence sociálního kurátora. Nemocný prodělal následně v červnu, červenci a v srpnu vždy jedno spontánní krvácení, většinou do měkkých tkání. Vzhledem ke všem okolnostem a psychickému stavu pacienta byla nutná zásadní diskuse o dalším postupu, ITT byla definitivně ukončena. V září a říjnu 2018 zůstala pouze profylaxe aPCC, hodnota inhibitoru však stále převyšovala 120 BU/ml. Po posouzení všech okolností byla ukončena i léčba bypassovými přípravky a 14. listopadu 2018 byla pacientovi podána první dávka emicizumabu subkutánně [2‒4,7]. Šlo o vůbec první dávku emicizumabu podanou pacientovi v České republice. Od té doby se chlapcův stav výrazně změnil. Při terapii emicizumabem zatím neměl žádné krvácivé či jiné potíže. Celkově začal prospívat, včetně hmotnosti i výšky, ve škole si výrazně zlepšil prospěch, zapojil se do školního kolektivu. Nemá žádné psychické potíže, proto byla psychiatrická léčba ukončena. U pacienta došlo k výraznému zlepšení kvality života. V současné době činí hodnota inhibitoru 5 BU/ml.

Chlapec narozený v roce 2011, matka přenašečka středně těžké hemofilie A. U pacienta byla zjištěna diagnóza středně těžké hemofilie A ihned po narození (FVIII 2,5 %). Klinicky se objevily první hematomy ve věku šesti měsíců. Ve 14 měsících při krvácení po úrazu v oblasti jazyka byla provedena elektrokoagulace a byla podána 1 ED 250 IU rFVIII. Ve věku 3,5 roku bylo pro traumatické krvácení v oblasti pravého třísla podáno 9 ED rFVIII. Ve 4‒5 letech byly pacientovi podány opakovaně jednotlivě dávky rFVIII při extrakci zubů. Další rok při bolestech břicha bylo nemocnému aplikováno několik dávek rFVIII z důvodu krvácení v dutině břišní, zřejmě poúrazově po předchozích jízdách na pouťových atrakcích. V únoru 2018 po bobování si chlapec přivodil závažné krvácení v oblasti hýždě. I přes výše uvedenou léčbu byl do června 2018 inhibitor negativní. Přes léto 2018 se objevilo spontánní krvácení v oblasti kolene, což se opakovalo ještě v září a následně byl po podání celkově 40 ED rFVIII zjištěn inhibitor FVIII: HR/HT > 50 BU/ml. U pacienta byla zahájena léčba krvácení pomocí rFVIIa on demand. Od října 2018 následovala ITT rFVIII podpořená rFVIIa profylaxí krvácení. Od listopadu téhož roku byl nemocný místo rFVIIa léčen aPCC. V prosinci 2018 byla přidána rovněž imunosuprese rituximabem. Tato léčba probíhala až do května 2019, avšak za šest měsíců této léčby proběhlo u pacienta šest krvácení, z toho dvě kloubní. Hodnota inhibitoru činila stále 53 BU/ml a objevily se potíže s intravenózními aplikacemi do portu. Proto byla pacientovi od konce května 2019 zavedena léčba emicizumabem, při níž nekrvácí [3,4]. V létě 2019 měl chlapec úraz kolene, tržná rána byla ošetřena suturou bez nadměrných krevních ztrát. Nebyla nutná žádná další intervence či podání substituční terapie. Od změny léčby chlapec neměl žádné potíže. V současné době se hodnota inhibitoru FVIII pohybuje kolem 20 BU/ml a emicizumab je subkutánně aplikován každé dva týdny.

Chlapec narozený v únoru 2015, s negativní rodinnou anamnézou. Diagnóza těžké hemofilie A byla stanovena při krvácení z patičky po screeningu metabolických vad v porodnici. Chlapec začal být léčen profylaxí rFVIII od 13 měsíců pro měkkotkáňové krvácení s následnou primární profylaxí 1× týdně. Po podání 10 ED rFVIII vyvinul inhibitor HR/HT FVIII 74 BU/ml. Doporučenou ITT rodiče odmítali, pacient byl léčen jen pomocí rFVIIa on demand. V září 2017 vznikl bez jasného úrazu epidurální hematom v oblasti Th8‒12, který byl léčen konzervativně rFVIIa a aPCC, po zhojení pokračovala léčba pomocí rFVIIa on demand. V únoru 2018 byla zahájena ITT s maximální hodnotou inhibitoru FVIII 125 BU/ml, která poklesla na 80 BU/ml, ale dále již stagnovala. Za období šesti měsíců prodělal pacient devět krvácení, jak měkkotkáňových, tak kloubních, došlo i k rozvoji artropatie kotníku. Proto byla ve snaze omezit krvácení přidána ke stávající ITT profylaxe emicizumabem (dle Atlanta protokolu) a léčba bypassovými přípravky byla ukončena. Od zahájení léčby emicizumabem se neobjevilo žádné krvácení, nicméně ani při této terapii nedošlo ke kýženému poklesu hodnoty inhibitoru. Navíc se dále horšily již od počátku léčby přítomné výrazné potíže s intravenózními aplikacemi, jimž se dítě brání a odmítá je. Imunotoleranční terapie byla tedy přibližně po dvou letech ukončena a pacient je nyní léčen pouze emicizumabem [3,4]. Lék je aplikován 1× za dva týdny a nemocný nemá žádné klinické potíže.

Chlapec narozený matce s negativní rodinnou anamnézou v září 2015. Diagnóza těžké hemofilie A byla u něj stanovena při prolongovaném hojení rozsáhlého kefalhematomu a při poporodním krvácení do CNS s následkem psychomotorické retardace. Krvácení po porodu bylo zvládnuto konzervativně a od jednoho měsíce následovala profylaxe rFVIII. Po podání 70 ED rFVIII v květnu 2016 byl zjištěn inhibitor LR/LT FVIII 1,4 BU/ml. V červnu 2017 byla zahájena nízkodávkovaná ITT, která vedla k poklesu hodnoty inhibitoru, ale v prosinci 2018 došlo k jeho recidivě (opět LR/LT). Následovala další ITT, tentokrát již s denní aplikací rFVIII. V té době měl chlapec četné krvácivé projevy na kůži a rozvinul sekundární epilepsii. Hodnota inhibitoru FVIII se pohybovala mezi 1‒5 BU/ml. Imunotoleranční terapie byla pro pacienta složitá a efekt nebyl nikdy dlouhodobý. V červenci 2019 byla z tohoto důvodu ITT ukončena a u nemocného byla zahájena léčba emicizumabem [2‒4]. Od té doby je chlapec bez krvácivých potíží, hodnota inhibitoru FVIII činila při posledním měření 3,7 BU/ml.

Chlapec narozený v červenci 2018, matka přenašečka hemofilie A. Ve věku devíti měsíců, nejspíše posttraumaticky, se u něj objevilo krvácení v měkkých tkáních předloktí s nutností podání substituce FVIII. K léčbě byl zvolen s ohledem na vysoké riziko inhibitoru (viz rodinná anamnéza) pd FVIII a následně byla zahájena primární profylaxe pd FVIII 1× týdně. Intravenózní aplikace byly nicméně velmi obtížné pro špatný žilní přístup. Rodiče odmítali jakoukoliv formu venózního katétru. Z tohoto důvodu byla v prosinci 2019 po podání 38 ED pd FVIII s negativním inhibitorem přerušena léčba FVIII a zahájena léčba emicizumabem [4,6,8]. V současné době chlapec dostává pouze dávku emicizumabu 1× za dva týdny. Pacient nemá krvácivé projevy, nebyl u něj zjištěn inhibitor a neprojevují se u něj ani jiné komplikace. Plánujeme u chlapce udržet toleranci k FVIII výhledovými aplikacemi FVIII v nízké frekvenci.

Emicizumab představuje nový přístup k léčbě hemofilie A [2]. Forma subkutánní aplikace emicizumabu a četnost jeho aplikací je pro pacienty obrovským přínosem a znamená zlepšení kvality jejich života. U prezentovaných pacientů jsme dosud nezaznamenali žádnou komplikaci ve smyslu rozvoje trombotických událostí či trombotické mikroangiopatie popisované u několika dospělých subjektů ve studiích HAVEN [9]. Přestože laboratorní monitorování při profylaxi emicizumabem není v praxi nutné, pravidelně měříme našim pacientům koncentraci emicizumabu v plazmě, aktivitu FVIII a titr inhibitoru FVIII chromogenní metodou (za použití k tomu adekvátních laboratorních metod). Je třeba zmínit, že dosud jsme u našich pacientů s profylaxí emicizumabem nemuseli řešit žádné průlomové krvácení. Bylo u nich provedeno několik drobných chirurgických výkonů bez nutnosti substituční léčby koncentráty FVIII či bypassovými přípravky. Emicizumab má bezesporu místo v profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A a s inhibitorem FVIII, kde výrazně zvyšuje kvalitu života a snižuje náklady na léčbu [2,3,9]. Proto je většina těchto komplikovaných dětských pacientů v České republice již na tuto léčbu převedena, nebo se u nich o této léčbě uvažuje. Role emicizumabu u dětských pacientů bez inhibitoru se hledá a v ČR stále platí pro dětské pacienty s hemofilií doporučení Pracovní skupiny dětské hematologie a Českého národního hemofilického programu o profylaxi a léčbě rekombinantními faktory [10]. Toto doporučení se bude v letošním roce měnit. Není cílem, aby emicizumab zcela nahradil léčbu koncentráty FVIII, nicméně si tato terapie v novém doporučení najde své místo. Bude jistě přínosné ­získat více zkušeností právě u dětí, u nichž jsou data z klinických studií zatím méně robustní, než je tomu u dospělých pacientů. Nezbytné je monitorovat nejen efektivitu, ale zejména bezpečnost léčby u těchto pacientů.