Ramipril ve světle studie HOPE

Klinická studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) představuje významný milník éry medicíny založené na důkazech. Zásadní poznatky, které tato studie přinesla, byly publikovány v nejprestižnějších medicínských časopisech a v současné době čítají tisíce citací. Od publikace prvních výsledků studie HOPE uplynulo 10 let. Připomeňme si proto ve stručnosti cíle, hlavní výsledky a význam tohoto mimořádného výzkumného počinu.

HOPE byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie s 2 x 2 faktoriálním uspořádáním kontrolovaná placebem. Jednalo se o obrovský mezinárodní projekt, jehož se zúčastnilo 267 center z 19 zemí (evropský a americký kontinent včetně Jižní Ameriky). Vlastní studie byla ukončena po 4,5 roku, neboť se jasně ukázal prospěch z léčby ramiprilem. Následovalo prodloužení doby sledování, kdy již nebyla podávána studovaná medikace (2,6 roku). Účelem studie bylo zhodnotit přínos podávání ramiprilu pacientům, u kterých nebylo diagnostikováno srdeční selhání či dysfunkce levé komory [1].

Cílem sledování bylo zjistit vliv podávání ramiprilu na výskyt vaskulárních příhod u vysoce rizikové populace. Primární cílový ukazatel byl složený: jednalo se o kardiovaskulární (KV) úmrtí, infarkty myokardu a cévní mozkové příhody. V rámci primárního cíle byly hodnoceny i všechny tři komponenty samostatně. Sekundární cíle zahrnovaly celkovou mortalitu, potřebu revaskularizace, hospitalizaci kvůli nestabilní angině pectoris nebo srdečnímu selhání a komplikace spojené s diabetem [1].

Do studie bylo zařazeno 9541 pacientů (55 let a starší) s prokázaným onemocněním KV systému (ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin) a/nebo s diabetem provázeným alespoň jedním dalším rizikovým faktorem aterosklerózy – hypertenzí, hypercholesterolemií nebo mikroalbuminurií. Nemocní nesměli mít anamnézu srdečního selhání nebo sníženou ejekční frakci. Pacienti byli randomizováni k podávání ramiprilu 10 mg denně nebo placeba a měli povolenu základní léčbu, kyselinu acetylsalicylovou a b-blokátory. Malá skupinka pacientů (n = 244) dostávala ramipril v dávce 2,5 mg denně. Celková průměrná doba sledování činila 4,5 roku [1]. Základní charakteristiky účastníků studie shrnuje tab. 1. Je třeba zdůraznit, že více než polovinu zařazených (53 %) tvořili normotenzní pacienti [1].

O studii HOPE bylo na našich stránkách již ve stručnosti referováno [2]. Základní výsledky studie HOPE byly publikovány v roce 2000 (tab. 2) [1].

• KV mortalitu (6,1 % vs. 8,1 % ve skupině, která užívala placebo; RR 0,74; p < 0,001),
• výskyt infarktu myokardu (9,9 % vs. 12,3 %; RR 0,80; p < 0,001),
• výskyt cévních mozkových příhod (3,4 % vs. 4,9 %; RR 0,68; p < 0,001),
• celkovou mortalitu (10,4 % vs. 12,2 %; RR 0,84; p = 0,005),
• počet revaskularizačních zákroků (16,0 % vs. 18,3 %; RR 0,85; p = 0,002),
• výskyt kardiální zástavy (0,8 % vs. 1,3 %; RR 0,63; p = 0,03),
• výskyt srdečního selhání (9,0 % vs. 11,5 %; RR 0,77; p < 0,001),
• výskyt komplikací souvisejících s diabetem (6,4 % vs. 7,6 %; RR 0,84; p = 0,03) [1].

V analýze diabetických pacientů v substudii MICRO-HOPE byly prokázány velmi příznivé účinky ramiprilu na řadu komplikací u diabetiků, kteří dosud žádnou KV příhodu neprodělali [3]. Z výsledků studie HOPE dále jasně vyplynulo, že kardioprotektivní efekt ramiprilu je nezávislý na snížení systémového krevního tlaku. Snížení krevního tlaku zodpovídalo pouze za malou část tohoto přínosu, protože většina pacientů na začátku studie netrpěla hypertenzí, a průměrné snížení krevního tlaku bylo extrémně nízké (3/2 mm Hg) [1]. Navíc byla potvrzena i jeho nefro-protektivita. Během terapie ramiprilem se u podskupiny diabetiků snížila mikroalbuminurie, omezil se výskyt nově vzniklé nefropatie a zpomalila progrese již existujícího postižení ledvin [3, 4]. Ukázalo se také, že snížení krevního tlaku lze sice dosáhnout už při podání 2,5 mg ramiprilu denně, nicméně toto množství v porovnání s vysokými dávkami nedokáže zvrátit orgánové změny. Dosažení zpomalené progrese aterosklerózy a navození regrese hypertrofie levé komory lze očekávat až při podávání 10 mg ramiprilu denně [5].

Přínos léčby ramiprilem byl nejméně tak výrazný jako přínos jiných léčebných modalit, které se již dříve ukázaly prospěšné v sekundární prevenci (b-blokátory, kyselina acetylsalicylová, hypolipidemika). Prospěch z léčby ramiprilem se dokonce ukázal u pacientů léčených právě těmito velmi účinnými léčivy. Pokud budeme léčit 4 roky ramiprilem 1000 pacientů, zabráníme přibližně 150 příhodám u 70 pacientů.

Ve studii HOPE-TOO bylo zkoumáno, zda přínosy pozorované v průběhu studie HOPE přetrvávají i po ukončení léčby ramiprilem. Tohoto prodloužení se zúčastnilo 4528 pacientů ze 174 center. Téměř tři čtvrtiny pacientů ve skupině s ramiprilem i ve skupině s placebem užívaly inhibitory ACE (68 % vs. 67 % na začátku a 72 % vs. 68 % na konci extenze). Navzdory tomuto obdobnému zastoupení inhibice ACE byla u pacientů přiřazených k léčbě ramiprilem pozorována další redukce výskytu sledovaných příhod (graf 1). Jednalo se o 19% snížení rizika infarktu myokardu, 16% snížení potřeby revaskularizace a 34% snížení rizika rozvoje diabetu mellitu (tab. 2). Příznivé vlivy (KV úmrtí, cévní mozkové příhody, hospitalizace pro srdeční selhání) dosažené během základní studie byly udrženy i v její extenzi (graf 2). Přínosy byly patrné nezávisle na výši rizika a přídatné léčbě. Relativní rizika pro jednotlivé parametry během celého období průběhu studie včetně extenze shrnuje tab. 3 [6].

Prodloužení studie HOPE tedy prokázalo, že pozitivní efekt ramiprilu není pouze přechodný, ale že přetrvává dlouhodobě. Léčba musí být zahájena včas, neboť odklad terapie vede ke ztrátě přínosu, který nelze pozdějším zahájením léčby vykompenzovat. Během léčby ramiprilem dosáhli největšího prospěchu pacienti, kteří již prodělali KV onemocnění; z jeho podávání však mají přínos všechny zkoumané podskupiny probandů včetně pacientů bez hypertenze [6].

Jak ukazují tab. 2 a 3, ramipril je velmi účinný v sekundární prevenci cévních mozkových příhod (CMP). V samostatné důkladné analýze CMP v rámci studie HOPE bylo relativní riziko sníženo o 32 % (156 vs. 226 příhod, p = 0,0002). Riziko fatálních CMP pokleslo dokonce o 61 % (17 vs. 44 příhod). Rozdíly ve výskytu CMP mezi skupinami v závislosti na čase ukazuje graf 3. Snížení výskytu tranzientní ischemické ataky (TIA) bylo rovněž na hranici statistické významnosti. Pokud bereme v úvahu CMP dohromady s TIA, pokleslo riziko o 23 % (p = 0,0004). Funkční zhoršení (kognice, motorická slabost, řeč, polykání) nastalo u významně menšího počtu pacientů léčených ramiprilem [7].

Bezpečnostní profil ramiprilu se ukázal příznivý. Více pacientů užívajících ramipril než placebo přerušilo léčbu kvůli výskytu kašle (7,3 % vs. 1,8 %) [1].

V rámci cílených analýz bylo rovněž zjištěno, že léčba ramiprilem brání rozvoji srdečního selhání i vzniku závažných arytmií [5, 8]. U diabetiků byl zaznamenán vaskuloprotektivní a renoprotektivní efekt. Mikroalbuminurie se ukázala být prediktorem klinické proteinurie u diabetiků i osob bez diabetu. Léčba ramiprilem zabraňuje progresi albuminurie nebo ji oddaluje [3, 4]. Dále bylo prokázáno, že podáváním ramiprilu předcházíme KV příhodám také u pacientů s klinickým i subklinickým onemocněním periferních cév [9].

Na populaci studie HOPE byl rovněž testován vliv kouření na výskyt KV příhod. Navzdory účinné farmakoterapii měli kuřáci ve srovnání s nekuřáky relativní riziko KV příhod a celkové mortality významně zvýšené (tab. 4). Nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu příhod mezi bývalými kuřáky a nekuřáky. Autoři uzavírají, že zdravotníci by měli být aktivnější v podpoře odvykání kouření. Tato podpora by měla být zakotvena již v protokolu klinické studie cílené na snižování KV rizika [10].

Výsledky studie HOPE jsou mimořádné jednak s ohledem na účinnost léčby (snížení výskytu kombinovaného primárního cíle o 22 %), jednak vzhledem k šíři spektra pacientů s KV onemocněním, u kterých byla tato účinnost prokázána. Snížení výskytu příhod bylo patrné již po roce od začátku léčby ramiprilem, přetrvávalo během sledování a pokračovalo i v prodloužené fázi (studie HOPE-TOO). Ramipril v dávce 10 mg jednou denně byl dobře tolerovaný, téměř 80 % pacientů jej stále užívalo i při poslední kontrole [14]. Studie HOPE byla citována více než 1000krát a stala se jednou z nejdůležitějších průkopnických studií. Zásadně ovlivnila řadu mezinárodně uznávaných doporučení pro léčbu hypertenze, diabetu, ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, nefropatie a srdečního selhání a následně i klinickou praxi. Ramipril se stal léčivem s nejširším indikačním spektrem v rámci skupiny inhibitorů ACE [11] a je označován jako zlatý standard v léčbě inhibitory ACE [15]. Studie HOPE poprvé zdůraznila důležitost komplexní léčby pacientů s KV rizikem. Studie HOPE-TOO prokázala význam včasného zahájení léčby vysokými dávkami ramiprilu u pacientů s KV rizikem.