Rivaroxaban u pacientů s akutním koronárním syndromem – studie ATLAS ACS 2-TIMI 51

Akutní koronární syndromy jsou způsobeny aterosklerotickými pláty a následnou trombózou. Faktor Xa hraje zásadní roli v procesu trombózy, proto by podávání inhibitoru faktoru Xa – rivaroxabanu – mohlo snížit výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem.

ATLAS ACS 2-TIMI 51 je dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, do které bylo zařazeno 15 526 nemocných s akutním koronárním syndromem. Nemocní dostávali 2,5 mg nebo 5,0 mg rivaroxabanu 2krát denně proti placebu po dobu průměrně 13 měsíců. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 (5174 pacientů dostávalo rivaroxaban v dávce 2krát denně 2,5 mg, 5176 pacientů v dávce 2krát denně 5,0 mg). Primárním cílem studie bylo zjištění výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban signifikantně snížil riziko primárního cíle ve srovnání s placebem: 8,9 % vs. 10,7 % (HR 0,84, CI: 0,74–0,96; p = 0,008), se signifikantním zlepšením pro obě dávky: 2,5 mg (9,1 % vs. 10,7 %; p = 0,02), 5 mg (8,8 % vs. 10,7 %; p = 0,03), což celkově znamená snížení o 16 %. Podávání 2,5 mg rivaroxabanu 2krát denně snížilo výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin (2,7 % vs. 4,1 %; p = 0,002) i počet úmrtí celkově (2,9 % vs. 4,5 %; p = 0,002). Rivaroxaban ve srovnání s placebem zvýšil výskyt krvácivých komplikací, které nebyly součástí bypassové operace (2,1 % vs. 0,6 %; p < 0,001), i intrakraniálních krvácení (0,6 % vs. 0,2 %; p = 0,009). Výskyt fatálních krvácení byl nižší při dávkování 2krát denně 2,5 mg než při podávání dávky 2krát denně 5,0 mg (0,1 % vs. 0,4 %; p = 0,04).

Výsledky studie lze shrnout závěrem, že u pacientů s akutním koronárním syndromem došlo po léčbě rivaroxabanem k poklesu výskytu složeného cíle (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda). Rivaroxaban zvýšil výskyt velkých i intrakraniálních krvácení, nezvýšil však výskyt fatálních krvácení.

Úvod

 U nemocných po akutním koronárním syndromu přetrvává vysoké riziko dalších koronárních trombotických příhod, a to i přes léčbu kyselinou acetylsalicylovou a thienopyridiny. Proto se stalo velmi zajímavou otázkou sledování účinku perorálních antikoagulancií u těchto nemocných. Již existují některé pozitivní informace o podávání léčebné kombinace warfarin + aspirin u nemocných po akutní koronární příhodě. Na druhé straně jsou ale známy i krvácivé komplikace při této léčbě, výrazně limitující její široké užití. Podobně ximelagatran přidaný k aspirinu měl pozitivní efekt, avšak byl stažen z trhu pro hepatotoxicitu.

Rivaroxaban je perorální antikoagulans, které selektivně inhibuje faktor Xa. Tento faktor je jedním z konečných faktorů společné cesty koagulační kaskády vedoucí k formaci trombinu, který je významným faktorem pro agregaci destiček. Studie Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis in Myocardial Infarction 46 (ATLAS ACS-TIMI 46) byla studií druhé fáze a zařadila 3491 nemocných ve snaze najít optimální dávku rivaroxabanu. Rivaroxaban byl testován v dávce 5–20 mg denně a srovnáván s placebem. Nejnižší dávka se ukázala být nejúčinnější a nejbezpečnější, vysoké dávky výrazně zvyšovaly výskyt krvácení. Na základě těchto dat byla připravena studie ATLAS ACS 2-TIMI 51 se dvěma dávkami: 2krát denně 2,5 mg a 2krát denně 5,0 mg.

Výběr nemocných a cíle studie

 Do studie mohli být zařazeni nemocní starší 18 let s akutním koronárním syndromem – infarktem myokardu s elevacemi ST, infarktem myokardu bez elevací ST nebo s nestabilní anginou pectoris. Pacienti mladší 55 let museli mít diabetes mellitus nebo anamnézu již prodělaného infarktu myokardu. Mezi důležitá vylučovací kritéria patřila trombocytopenie < 90 000/ml3, anémie s hemoglobinem < 10 g/dcl, anamnéza krvácení do trávicího traktu v po-
sledních 12 měsících či krvácení do mozku kdykoliv v anamnéze. Vyloučeni byli i nemocní, kteří při léčbě aspirinem či thienopyridinem prodělali cévní mozkovou příhodu.

Pacienti byli randomizováni do sedmi dní po přijetí do nemocnice v poměru 1 : 1 : 1 k užívání 2krát denně 2,5 mg rivaroxabanu, 2krát denně 5,0 mg rivaroxabanu nebo placeba. Všichni pacienti měli dostávat aspirin a thienopyridiny byly podávány v souladu s místními doporučeními. Maximální doba sledování byla 31 měsíců, kontrolní návštěvy probíhaly měsíc po zařazení, 3 měsíce po zařazení a následně každé 3 měsíce.

Primární cíl byl složený: jednalo se o úmrtí, infarkt myokardu nebo o cévní mozkovou příhodu. Sekundární cíle byly součástí primárního cíle jednotlivě. Primární bezpečnostní cíl představovalo krvácení, které nebylo v souvislosti s bypassovou operací.

Základní charakteristika a výsledky

 Studie probíhala od listopadu 2008 do srpna 2011. Randomizováno bylo 15 526 nemocných v 766 centrech ze 44 zemí. Základní charakteristiku nemocných podle jednotlivých větví ukazuje tab. 1.

Průměrná doba léčby ve studii byla 13,1 měsíce. K předčasnému ukončení studijní medikace došlo u 26,9 % pacientů léčených dávkou 2krát denně 2,5 mg a u 29,4 % pacientů s dávkou 2krát denně 5 mg, resp. u 26,4 % pacientů užívajících placebo. Nejčastější příčinou ukončení léčby rivaroxabanem byly nežádoucí účinky a rozhodnutí pacienta.

Hlavní výsledky pro obě síly rivaroxabanu ukazují grafy 1 a 2. Primární cíl a kardiovaskulární úmrtí pacientů léčených dávkou 2krát denně 5 mg rivaroxabanu ukazuje graf 3. Primární cíl, kardiovaskulární úmrtí a celková úmrtí, k nimž došlo při podávání dávky 2krát denně 2,5 mg rivaroxabanu, ukazuje graf 4. Primární cíl pro obě dávky rivaroxabanu podle podskupin ukazuje graf 5.

Intrakraniální krvácení se vyskytlo u 14 (0,4 %) pacientů léčených dávkou 2krát denně 2,5 mg, u 18 (0,7 %) pacientů léčených dávkou 2krát denně 5 mg, u 32 (0,6 %) pacientů léčených nějakou dávkou rivaroxabanu a u 5 (0,2 %) pacientů užívajících placebo, což bylo statisticky významné (2krát denně 2,5 mg vs. placebo; p = 0,04, 2krát denně 5 mg vs. placebo; p = 0,005, jakákoliv dávka vs. placebo; p = 0,009). Smrtelné krvácení nastalo u 6 (0,1 %) nemocných dostávajících dávku 2krát denně 2,5 mg, u 15 (0,4 %) nemocných s dávkou 2krát denně 5 mg, u 21 (0,3 %) nemocných při léčbě jakoukoli dávkou rivaroxabanu a u 9 (0,2 %) nemocných dostávajících placebo, což nebylo statisticky významné; můžeme uzavřít, že ani jedna dávka nezvýšila výskyt úmrtí na krvácení. Podávání rivaroxabanu nebylo spojeno s žádným jiným specifickým nežádoucím účinkem.

Diskuse

Nemocní po akutním koronárním syndromu jsou ohroženi další trombotickou příhodou, a to i přes maximální antiagregační terapii, která dnes zahrnuje podávání kyseliny acetylsalicylové, ve většině případů v kombinaci s thienopyridiny (v České republice zpravidla v kombinaci s klopidogrelem, tiklopidin se již v ČR nepoužívá a na trhu se nově objevil prasugrel – na přelomu let 2011/2012). Ve studii ATLAS ACS 2-TIMI 51 rivaroxaban významně snížil výskyt primárního cíle úmrtí z kardiovaskulárních příčin, výskyt infarktu myokardu a cévní mozkové příhody u nemocných po akutní koronární příhodě. Byl pozorován jasný účinek i pro jednotlivé komponenty primárního cíle a nebylo podstatné, o jakou formu akutního koronárního syndromu se jednalo – zda o infarkt myokardu s ST elevacemi, infarkt myokardu bez ST elevací či o nestabilní anginu pectoris. Pozitivní účinek byl pozorován ve všech regionech, tedy v Severní i Jižní Americe, východní i západní Evropě či v Asii. Při léčbě dávkou 2krát denně 2,5 mg bylo dosaženo statistické významnosti i pro ten nejtvrdší cíl: kardiovaskulární úmrtí (p = 0,005) a všechna úmrtí (p = 0,002). Co se týká bezpečnosti, obě dávky rivaroxabanu lehce zvýšily výskyt krvácení ve srovnání s placebem, ale bez zvýšení počtu úmrtí na krvácení.

Antikoagulační léčba je mnohdy užívána společně s antiagregační léčbou v akutní fázi koronárního syndromu. Po propuštění z nemocnice však nemocní většinou užívají pouze antiagregační léčbu, přestože menší studie naznačily možnost dalšího prospěchu z přidání léčby antikoagulační. Informace však nebyla podepřena mortalitními důkazy a popisované komplikace ve smyslu krvácení byly poměrně časté. Studie ATLAS ACS 2-TIMI 51 přinesla jasné důkazy ve prospěch nízké dávky rivaroxabanu – přímého inhibitoru Xa.

Při dávce 2krát denně 2,5 mg rivaroxabanu byl výskyt kardiovaskulárních úmrtí snížen o 34 % a výskyt úmrtí celkově o 32 %. Tato nízká dávka také snižovala výskyt recidiv infarktu myokardu a trombózy ve stentu. Z tohoto pohledu se zdá být přidání malé dávky rivaroxabanu k antitrombotické léčbě účinné a bezpečné.

Velmi důležitou otázkou je bezpečnost, v tomto případě především výskyt krvácení. Dřívější studie srovnávaly rivaroxaban s warfarinem či s enoxaparinem a ukázaly stejný výskyt krvácení. Ve studii ATLAS ACS 2-TIMI 51 byl rivaroxaban srovnán s placebem a výskyt krvácení byl vyšší při aktivní léčbě, především při dávkování 2krát denně 5 mg, ale ani jedna dávka nezvýšila výskyt krvácivých smrtelných komplikací.

Všechny dosud provedené studie s podobnými preparáty, jako je rivaroxaban (apixaban, dabigatran či darexaban), ukázaly zvýšený výskyt krvácení, ale současně snížený výskyt kardiovaskulárních příhod. Velmi důležité je srovnání s podobnou studií s apixabanem (studie APPRAISE-2), která ukázala zvýšený výskyt krvácivých komplikací bez pozitivního účinku na kardiovaskulární příhody. Rozdíly jsou obtížně vysvětlitelné, hlavním rozdílem je pravděpodobně fakt, že se studie ATLAS ACS 2-TIMI 51 nesměli účastnit nemocní po cévní mozkové příhodě.
Důležité je také zmínit, že ve studiích u nemocných s fibrilací síní užívajících rivaroxaban byly použity mnohem vyšší dávky, konkrétně ve studiích EINSTEIN či ROCKET dávka 1krát denně 20,0 mg, tedy dvoj- až čtyřnásobně vyšší dávka než ve studii ATLAS ACS 2-TIMI 51.

Závěr