Role inhibitorů DPP‑4 v léčbě COVID‑19?

Souhrn:
Edelsberger T. Role inhibitorů DPP‑4 v léčbě COVID‑19? Remedia 2021; 31: 143–146.
Již druhým rokem se potýkáme s pandemií onemocnění beta‑koronavirem SARS‑CoV‑2, které má označení COVID‑19. Vzhledem k rozsahu a závažnosti této hrozby se logicky zaměřilo úsilí vědeckého světa na hledání všech dostupných a klinicky využitelných možností prevence a léčby infekce. Kromě vývoje očkovacích látek a monoklonálních protilátek se na základě znalostí o patofyziologii předchozích koronavirů (SARS a MERS) upřela pozornost i na roli dipeptidyl peptidázy 4, resp. její inhibice. Právě tato peptidáza, přítomná kromě jiného na povrchu respiračního epitelu, totiž patrně slouží jako jedna z bran vstupu viru do lidského organismu. Článek přináší aktuální souhrn současných znalostí o vztahu dipeptidyl peptidázy 4 a COVID‑19.

Summary:
Edelsberger T. Role of DPP‑4 inhibitors in the treatment of COVID‑19? Remedia 2021; 31: 143–146.
It’s the second year that we are dealing with the pandemic disease COVID‑19 caused by beta‑coronavirus SARS‑CoV‑2. With respect to the extent and severity of this threat, the effort of the scientific communities is logically focused on finding all available and clinically useful possibilities of infection prevention and treatment. Apart from developing the vaccines and monoclonal antibodies, the attention has also shifted to the role of dipeptidyl peptidase‑4 inhibition based on the pathophysiological knowledge of previous coronaviri (SARS a MERS). Exactly this peptidase, present also on the surface of respiratory epithelium, probably serves as one of the gates through which the virus enters the human organism. The review brings the current summary of knowledge about the relationship between dipeptidyl peptidase‑4 and COVID‑19.

Key words: COVID‑19, diabetes mellitus, dipeptidyl peptidase‑4, gliptins, DPP‑4 inhibitors

Nový beta koronavirus 2019 (SARS CoV 2), který způsobuje kromě závažného akutního respiračního syndromu v důsledku pneumonie i řadu dalších, ještě ne zcela objasněných převážně neurologických a vaskulárních symptomů, se na sklonku roku 2019 objevil jako nová závažná hrozba pro lidský druh. Tato nová pandemie je pokračováním předcházející koronavirové epidemie z let 2002–2003 (SARS-CoV) pozorované v čínské provincii Kuang tung a epidemie tzv. respiračního syndromu Středního východu (MERS CoV, Middle East respiratory syndrome coronavirus), která zasáhla v roce 2012 především Arabský poloostrov. Závažnost tohoto onemocnění je prokazatelně vyšší u starších obézních pacientů s komorbiditami, jako jsou diabetes mellitus, hypertenze, kardiovaskulární a chronické plicní onemocnění. K objasnění patofyziologie tohoto onemocnění může přispět i odhalení interakce SARS CoV 2 s dipeptidyl peptidázou 4 (DPP 4), která slouží jako jedna z cest ke vstupu viru do lidského těla.

Patofyziologie COVID 19 a role DPP 4

Buněčná vazba a vstup beta koronavirů do těla se děje přes jejich povrchový hrotový glykoprotein (S, spike glykoprotein), který se na povrchovém respiračním epitelu váže na membránový angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2). Nedávné důkazy však naznačují, že SARS CoV 2 může při vstupu do buněk jako koreceptor používat i receptor DPP 4/CD26, stejně jako tomu bylo i v případě MERS CoV (obr. 1) [1−3].

Dipeptidyl peptidáza 4, také známá jako cluster of differentiation 26 (CD26), je aminopeptidáza o velikosti 110 kDa, která se vyskytuje jako homodimer na povrchu mnoha typů buněk, včetně respiračního epitelu. Interaguje s různými buněčnými a extracelulárními proteiny. Proteázové vlastnosti DPP 4 jí umožňují štěpit širokou škálu chemokinů, imunomodulačních a peptidových hormonů. Je zapojena do různých fyziologických procesů a onemocnění imunitního systému a je ubikvitárně exprimovaná v epitelu a endotelu vaskulárního systému, plic, ledvin, tenkého střeva a srdce (obr. 2) [2]. Zejména distribuce DPP 4 v lidských dýchacích cestách patrně může usnadnit vstup viru do samotného dýchacího traktu a mohla by přispět k rozvoji imunopatologie vedoucí ke vzniku pneumonie a syndromu akutní dechové tísně v důsledku COVID 19.

COVID 19 a metabolický syndrom

Diabetes mellitus 2. typu je spojen s chronickým zánětem vyvolaným nadměrným množstvím viscerální tukové tkáně. Tento zánětlivý stav ovlivňuje homeostatickou regulaci glukózy i periferní citlivost na inzulin. Chronická hyperglykemie a zánět nadále nepříznivě ovlivňují imunitní odpověď. Tento složitý a multifaktoriální proces je způsoben řadou pochodů, jako jsou snížená mobilizace, chemotaktická a fagocytární aktivita polymorfonukleárních leukocytů, nižší sekrece cytokinů – interleukinu (IL) 1 a IL 6, inhibice tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nižší aktivita T buněk a nadměrná glykace imunoglobulinů.

Vyšší riziko úmrtnosti a komplikací u lidí s diabetem při dvou předešlých koronarovirových epidemiích (SARS a MERS) bylo srovnatelné se současnou pandemií. Riziko úmrtí nebo vzniku závažných komplikací po infekci koronavirem při současně se vyskytujícím diabetu se pohybovalo v rozmezí 2,47–7,24 [4].

Dipeptidyl peptidáza 4 hraje klíčovou roli v metabolismu glukózy prostřednictvím degradace inkretinů, zejména glukagonu podobného peptidu 1 (glukagon like peptide 1, GLP 1) a inzulinotropního polypeptidu závislého na glukóze (glucose dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Vzhledem k tomu, že jsou inkretiny zodpovědné za zvýšení sekrece inzulinu a snížení glykemie, je jejich degradace DPP 4 důležitým mechanismem glukózové homeostázy. Proto je zvýšená aktivita DPP 4 asociována s diabetem a metabolickým syndromem.

V intermediárním metabolismu, v imunitním a endokrinním systému účinkuje DPP 4 prostřednictvím enzymatické (katalytické) aktivity při regulaci homeostázy glukózy a zánětu a zároveň neenzymaticky působí imunomodulačně, především interakcí s adenosin deaminázou (ADA). Dipeptidyl peptidáza 4 je kostimulátorem pro aktivaci T buněk a zvyšuje proliferaci lymfocytů. Jelikož ADA je silným supresorem proliferace T buněk, může vést jeho degradace v důsledku zvýšené aktivity DPP 4 k nežádoucí proliferaci T buněk. Obézní lidé vykazují zvýšenou úroveň exprese DPP 4 v dendritických a makrofágových buňkách viscerální tukové tkáně, což zesiluje míru zánětu u tohoto typu obezity [5].

Zvýšení exprese DPP 4 v podmínkách metabolického syndromu má za následek chronickou subklinickou aktivaci imunitního systému a zánět. Tato metabolická/imunitní dysregulace může poskytnout ideální podmínky pro koronavirovou infekci.

Inhibitory DPP 4 jako antivirotika?

Znalost o účincích DPP 4 vstoupila do povědomí zejména po schválení inhibitorů DPP 4 (gliptinů) pro léčbu diabetes mellitus 2. typu. Zvýšená aktivita DPP 4 u starších jedinců a zvýšená plazmatická koncentrace DPP 4 je prediktorem nástupu metabolického syndromu. Up regulace DPP 4 může být možným determinantem závažnosti onemocnění COVID 19, jež vyvolává zájem o používání gliptinů při léčbě COVID 19. Bližší znalosti o roli DPP 4 v organismu by také mohly být využity k objevení nové terapie sloužící k omezení vstupu beta koronavirů přes epitelovou bariéru respiračního systému.

Inhibice DPP 4 gliptiny může zmírnit virulenci SARS CoV 2 a následné multiorgánové akutní a chronické poškození několika mechanismy, mezi něž patří snížení nadprodukce cytokinů, downregulace aktivity/funkce makrofágů, zvýšení protizánětlivé aktivity GLP 1 nebo stimulace přímých plicních protizánětlivých účinků [5−9].

Účinky inhibice DPP 4 na imunitní odpověď a zejména četnost infekcí horních cest dýchacích u pacientů s diabetem 2. typu však nejsou zdaleka jednoznačné. Řadu let se spíše předpokládalo, že léčba gliptiny počet respiračních infektů mírně zvyšuje [10]. Naopak metaanalýza z roku 2016 [11] dokládá, že se četnost infekcí horních cest dýchacích při léčbě inhibitory DPP 4 významně nezvyšuje. Ve srovnání s placebem nebo s aktivní srovnávací léčbou byla rizika respiračních infekcí u inhibitorů DPP 4 podobná. Iniciace inhibitoru DPP 4 nebyla spojena se zvýšeným rizikem infekcí dýchacích cest.

Sitagliptin, první používaný inhibitor DPP 4, prokázal kromě antidiabetického působení i imunoregulační, protizánětlivé a kardioprotektivní účinky. V jedné publikované práci sitagliptin dokonce snížil replikaci viru hepatitidy C u diabetického pacienta doposud neznámým mechanismem [12]. Dále bylo prokázáno, že sitagliptin potlačuje tvorbu CXCL10 (interferon gamma induced protein 10), chemokinu hrajícího roli v patogenezi pacientů s AIDS, který byl ve značné míře detekován v plicním bronchoalveolárním prostředí pacientů s COVID 19.

Platí ovšem tato teoretická data i v reálném životě a může mít léčba inhibitory DPP 4 reálný význam v prevenci a léčbě pacientů s COVID (obr. 3)?

V retrospektivní epidemiologické studii [8] analyzovali skupinu 85 pacientů s diabetem 2. typu hospitalizovaných pro COVID 19. Devět osob užívalo léčbu inhibitory DPP 4 před infekcí. Autoři nenašli žádné důkazy o tom, že by léčba gliptiny mohla ovlivnit hospitalizaci v důsledku COVID 19 ve srovnání s pacienty léčenými jinou antidiabetickou léčbou. Vzhledem k velmi nízkému počtu osob zahrnutých do analýzy je však hodnota výše uvedené studie silně omezena.

Podobný závěr vyšel z rozsáhlé francouzské studie CORONADO (Coronavirus SARS CoV 2 and Diabetes Outcomes). Do té bylo zahrnuto 1 317 osob s diabetem 2. typu a COVID 19, z toho 284 (21,6 %) pacientů bylo léčeno gliptiny. Podobně jako v předešlé studii nebyl zaznamenán žádný významný dopad léčby inhibitory DPP 4 na průběh COVID 19 u diabetických pacientů [13].

Na rozdíl od výše uvedených studií je výsledek italské multicentrické studie SIDIACO (sitagliptin u diabetu 2. typu a COVID 19) opačný. Studie sledovala 338 hospitalizovaných pacientů s diabetem 1. typu a COVID 19. V době hospitalizace byli pacienti v poměru 1 : 1 rozděleni do dvou léčebných skupin: sitagliptin a standardní péče, nebo pouze standardní péče. Analýza dat ukázala, že přidání sitagliptinu do standardní léčby ve srovnání se standardní péčí samotnou bylo spojeno s významným zlepšením klinických výsledků (60 % vs. 38 %) a se sníženou mortalitou (18 % vs. 37 % zemřelých pacientů) [14].

Závěr

Vzhledem k potenciální molekulární interakci mezi spike proteinem SARS CoV 2 a DPP 4 se lze teoreticky domnívat, že by inhibice DPP 4 sitagliptinem nebo dalšími léky z této skupiny mohla být potenciálně užitečná jako alternativa nebo přidaná léčba onemocnění COVID 19, a to zejména u rizikových diabetických pacientů a pacientů s již existujícím chronickým kardiovaskulárním či plicním postižením. Pro objasnění přesného mechanismu a klinického významu účinků gliptinů u pacientů s COVID 19 je však zapotřebí více údajů z probíhajících klinických studií.