Sakubitril/valsartan v léčbě srdečního selhání s těžkou systolickou dysfunkcí levé komory

Souhrn:
Janota T. Sakubitril/valsartan v léčbě srdečního selhání s těžkou systolickou dysfunkcí levé komory. Remedia 2021; 31: 130–132.
Kazuistika seznamuje s příznivou zkušeností v léčbě srdečního selhání se systolickou dysfunkcí levé komory pomocí přípravku sakubitril/valsartan namísto perindoprilu. U nemocného bylo docíleno zlepšení ejekční frakce levé komory ze 14 % na 60 %, zvrácení kardiální kachektizace, zlepšení compliance s léčbou a funkčně vzestupu ze třídy NYHA III do NYHA I‒II. Jsou diskutovány další příznivé účinky léčby včetně ovlivnění renálních funkcí a kompenzace diabetes mellitus.

Summary:
Janota T. Sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure with severe left ventricular systolic dysfunction. Remedia 2021; 31: 130–132.
The case study reveals a beneficial experience with sacubitril/valsartan instead of perindopril in the treatment of heart failure with left ventricular systolic dysfunction. An improvement of left ventricular ejection fraction from 14% to 60%, cardiac cachexia, and treatment compliance together with an increase from NYHA III functional class to NYHA I‒II was achieved in the patient. Other beneficial effects of the treatment are discussed, such as influencing renal function and compensation of diabetes mellitus.

Key words: sacubitril/valsartan, heart failure, left ventricular ejection fraction

Úvod

Není to tak dlouho, co byl do praxe uveden nový lék pro léčbu srdečního selhání – sakubitril/valsartan. Jedná se o inhibitor systému renin angiotenzin aldosteron (konkrétně receptorů AT₁ pro angiotenzin IIa) a současně inhibitor neprilysinu, neutrální endopeptidázy, která brání odbourávání natriuretických peptidů a tak potencuje jejich účinky. Ve velké studii PARADIGM-HF bylo prokázáno u nemocných s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (EF LK) ve srovnání s léčbou inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) enalaprilem snížení kardiovaskulární mortality (–20 %), celkové mortality (–16 %) i počtu hospitalizací pro srdeční selhání (–21 %) [1]. S velkou nadějí, ale i s určitou skepsí jsme začali lék podávat v běžné populaci našich nemocných se srdečním selháním a začali získávat praktické zkušenosti.

Kazuistika

Recentně jsme s lékem učinili až neuvěřitelně příznivou zkušenost. Kazuistika se týká nemocného narozeného v roce 1954 na Kubě, který dlouhodobě žije v Praze a donedávna se živil jako jazzový trumpetista. Od roku 2010 byl léčen pro arteriální hypertenzi a diabetes mellitus (DM) 2. typu. Laboratorně byla patrná lehčí hypercholesterolemie léčená jen přechodně atorvastatinem. Diabetes mellitus byl přes občasné vzestupy glykovaného hemoglobinu na hodnotu 60 mmol/mol léčen pouze metforminem. Hypertenze byla při léčbě perindoprilem a amlodipinem údajně dobře kompenzovaná, avšak s občasnými záznamy v dokumentaci o výši krevního tlaku (TK) až 200/110 mm Hg. S ohledem na další zkušenost s nemocným je pravděpodobné, že vzestupy TK souvisely s intermitentním chyběním medikace. U pacienta bylo v dokumentaci patrné lehké chronické renální onemocnění s minimální zaznamenanou glomerulární filtrací 0,60 ml/s. Dispenzarizován je pro chronickou hepatitidu C manifestující se však jen hraničními hodnotami transamináz.

V roce 2016 došlo poprvé k manifestaci srdečního selhání. Pacient byl hospitalizován v jednom z pražských kardiocenter pro dekompenzaci srdečního selhání s EF LK 15‒20 %. Echokardiograficky nebyla patrna žádná významná srdeční vada, pouze lehce zesílené stěny levé komory. Katetrizačně byla vyloučena významnější koronární nemoc. Magnetickou rezonancí byla vyloučena nonkompaktní kardiomyopatie, na kterou vzniklo podezření. Při komplexní léčbě zahrnující ACEi, metoprolol tartarát, furosemid, spironolakton a sitagliptin došlo k úpravě oběhové kompenzace, funkčně do stupně NYHA (klasifikace New York Heart Association) I‒II. Ejekční frakce levé komory stoupla na 40 %, hypertenze byla kompenzovaná. Diabetes mellitus však nebyl léčen zcela uspokojivě, neboť compliance s léčbou u pacienta mluvícího španělsky a minimálně česky a anglicky nebyla zřejmě ideální. Občas nemocnému některé léky došly a nebyly delší dobu užívány. V léčbě DM se pacient navrátil k dříve užívanému metforminu, překvapivě s dosažením výborné kompenzace, pokud již nešlo o projev kardiální kachektizace. Posléze zůstal nemocný bez farmakoterapie DM. Léčba v té době z nejasných důvodů pokračovala v jiném pražském kardiocentru.

Průběh onemocnění byl v roce 2019 komplikován bilaterální plicní embolií při femoro popliteální flebotrombóze s vyšším středním rizikem. Současně bylo nutné léčit lehčí pneumonii. Systolická funkce levé komory se znovu výrazně zhoršila, EF LK klesla na 15 % a nově se zhoršila také funkce pravé komory s hodnotou TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) 11. Echokardiograficky však nebyla patrna významnější dilatace komor ani zesílení stěn levé komory popisované v minulosti. Klinicky bylo zaznamenáno manifestní srdeční selhávání. Při léčbě nefrakcionovaným a posléze nízkomolekulárním heparinem a víceméně při ponechání zavedené léčby srdečního selhání došlo ke stabilizaci stavu. Léčba akutního stavu probíhala ve třetím pražském kardiocentru. Nemocný byl ze zařízení propuštěn s chronickou léčbou obohacenou o apixaban. Již v minulosti byla u pacienta opakovaně při holterovském monitorovaní zachycena nesetrvalá komorová tachykardie, podle elektrokardiogramu (EKG) trval blok pravého Tawarova raménka. Z tohoto důvodu byla u nemocného s dostatečným odstupem od epizody plicní embolie naplánována implantace kardioverteru defibrilátoru (ICD).

Implantace se však výrazně pozdržela kvůli epidemii onemocnění COVID 19. Celkový stav nemocného se horšil, index tělesné hmotnosti klesl z 22,01 na 18,45, dušnost se zvýšila na stupeň NYHA III. V této fázi se nemocný dostal za přispění Centra pro podporu integrace cizinců do péče našeho ambulantního zařízení, tedy již čtvrtého kardiologického pracoviště. Na kontroly naštěstí začal chodit vždy s překladatelkou. Vstupní echokardiografie na našem pracovišti ukázala ejekční frakci nedilatované levé komory 14 %, dilataci síní, ale nezvětšenou pravou komoru s pouze lehce sníženou kontraktilitou (obr. 1A, B). Krevní tlak byl vyšší – podle ambulantního monitorování činil průměrný systolický TK přes den 156/82 mm Hg a přes noc 165/80 mm Hg při klidové srdeční frekvenci kolem 57/min. Kromě dušnosti, únavy a depresivního stavu měl nemocný starosti s doplatky na léky, když tou dobou pochopitelně již delší čas neměl možnost vykonávat původní zaměstnání. Léčba byla s nadějí na zlepšení compliance upravena na bezdoplatkové varianty bi­so­pro­lo­lu a perindoprilu a dávka perindoprilu byla navýšena na 8 mg. Při další kontrole byla hypertenze dekapitovaná (TK 114/64 mm Hg) a srdeční frekvence nadále nízká. Plazmatická koncentrace natriuretického peptidu typu B 527,4 ng/l svědčila pro trvající kardiální dekompenzaci s dušností stupně NYHA II. Perindopril byl nahrazen přípravkem sakubitril/valsartan podávaným v dávce 24 mg/26 mg dvakrát denně a současně byla dávka bisoprololu snížena z 5 mg na 2,5 mg. Ostatní medikace (furosemid 40 mg, spironolakton 25 mg, apixaban 5 mg po 12 h) byla ponechána bez úpravy.

Při kontrole za měsíc byl nemocný normotenzní, compliance s léčbou se jevila jako dobrá. Ejekční frakce levé komory stoupla na 30 %. Bez komplikací proběhla odložená implantace ICD v centru, kde byla původně plánována. Resynchronizační léčba zřejmě nebyla zvažována. Následně začal být sakubitril/valsartan podáván ve vyšší dávce 49 mg/51 mg dvakrát denně. Nemocný je nadále normotenzní a EF LK po dalších dvou měsících stoupla na 45 %. V této fázi byla léčba při znovu vyšších glykemiích a ustupující kachektizaci obohacena o 10 mg dapagliflozinu. Po třech měsících činí EF LK 60 % (obr. 1C, D), pacient je podle ambulantního měření TK normotenzní. Námahová dušnost takřka vymizela (funk­čně stupeň NYHA I‒II), DM je kompenzovaný (glykovaný hemoglobin 42 mmol/mol). Pouze hodnota kreatininu se zvýšila z 85 μmol/l (minimální hodnoty zaznamenané v našem centru) na 119 µmol/l a glomerulární filtrace klesla z průběžných 1,19 ml/s na 0,90 ml/s. Dávka spironolaktonu byla z tohoto důvodu prozatím snížena na 12,5 mg s perspektivou ukončení podávání. Redukována byla rovněž dávka furosemidu. Při lepšící se kondici paradoxně došlo u pacienta ke zvýraznění dalšího problému, ischemické choroby dolních končetin. Při klaudikační vzdálenosti 400 m byl difuzní angiografický nález na tepnách dolních končetin ponechán zatím bez revaskularizačního pokusu. Užívání apixabanu bylo s dlouhým odstupem od plicní embolie nahrazeno acetylsalicylovou kyselinou a sulodexidem. Při hodnotě LDL cholesterolu 3,34 mmol/l byla znovu zahájena v minulosti přerušená léčba statinem.

Diskuse

U našeho pacienta byla učiněna velmi příznivá zkušenost s léčbou srdečního selhání přípravkem sakubitril/valsartan namísto podávání relativně osvědčeného ACEi. Sakubitril/valsartan byl dobře tolerován i přes nižší hodnoty TK v době zahájení léčby. Kazuistika ukazuje, že lék, jehož limitací je nejčastěji hypotenze, může být úspěšně titrován i při aktuálně nižším TK. U nemocného však byla patrná dispozice k hypertenzi už v minulosti. Při neobjasněné etiologii recidivující systolické dysfunkce levé komory zůstala možností hypertenzní kardiomyopatie. Takový pacient je jistě perspektivním adeptem příznivého efektu léčby sakubitril/valsartanem. Na zlepšení EF LK ze 14 % na 60 % se mohl podílet při neuspokojivě kompenzovaném DM rovněž nově podávaný dapagliflozin. Glifloziny budou zřejmě brzy doporučeny jako základní součást léčby srdečního selhání, a to nejen u diabetiků. Dvě velké klinické studie totiž přesvědčivě prokázaly snížení morbidity a mortality a zlepšení EF LK u nemocných se srdečním selháním [2,3]. Svoji roli v důležitém zlepšení compliance nemocného s farmakoterapií mohla sehrát potřebná trpělivost kardiologa i překladatelky. Bez dobré tolerance léčby a jejího zřetelného příznivého efektu by však navození motivace pacienta k pravidelnému užívání léků nemuselo být úspěšné.

Vedle hypotenze představuje časté očekávané úskalí jakékoliv léčby srdečního selhání zhoršení renálních funkcí. U našeho pacienta došlo pouze k lehkému poklesu glomerulární filtrace. Horšení renálních funkcí je nedílnou součástí těžkého srdečního selhávání, podle klinických studií však sakubitril/valsartan brzdí pokles renálních funkcí více než například samotný ACEi [4,5]. Přínosná v prevenci zhoršení renálních funkcí mohla být také kombinace s gliflozinem, který též omezuje progresi chronické renální insuficience [6]. Na druhou stranu sakubitril/valsartan může přispívat k lepší kompenzaci DM [7]. V rezervě u nemocného ještě zůstalo omezení či přerušení aktuálně zřejmě nepotřebné léčby spironolaktonem, když se systolická funkce levé komory normalizovala a nebyl zaznamenán ani vysoký TK. Etiologie recidivující těžké systolické dysfunkce levé komory zůstala nejistá. Jistě však lze pacienta aktuálně zařadit do skupiny nemocných s reverzní remodelací dříve dysfunkční levé komory.

Závěr

Na sakubitril/valsartan bychom měli myslet ve všech fázích léčby srdečního selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory. V chystaných nových doporučeních Evropské kardiologické společnosti pro léčbu srdečního selhání je očekáván návrh použití přípravku sakubitril/valsartan jako léku první volby bez předchozího vyzkoušení ACEi, jako je tomu nyní [8]. Lék může zabránit progresi lehčího srdečního selhávání do závažnějších stupňů [9]. U nemocných s lehčím srdečním selháním bývá navíc dobře tolerován. Dobře snášený a zásadně přínosný ale může být sakubitril/valsartan při opatrné titraci i u nejpokročilejších fází srdečního selhání. Zahajování léčby přípravkem sakubitril/valsartan bude navíc zřejmě záhy doporučeno již ve fázi dekompenzace srdečního selhání, a ne až po oběhové stabilizaci.