Siponimod v terapii časné sekundární progrese roztroušené sklerózy

Souhrn

Škutová M. Siponimod v terapii časné sekundární progrese roztroušené sklerózy. Remedia 2022; 32: 540–543.

Roztroušená skleróza mozkomíšní je chronické autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém. Začíná většinou v mladším věku, častěji u žen a klinický obraz může být velmi rozmanitý. Sekundárně progresivní forma tohoto onemocnění většinou následuje předchozí relabující‑remitující formu. Do této formy choroba vyústí většinou po vyčerpání regeneračních schopností centrální nervové soustavy. V dané fázi již převažuje složka degenerativní, i když zánětlivá složka je v počátcích ještě stále aktivní. Pro tuto fázi máme z léků ovlivňujících průběh nemoci k dispozici siponimod. Siponimod je selektivní modulátor sfingosin‑1‑fosfátových receptorů S1P₁ a S1P₅, které se nacházejí na neuronech, astrocytech, mikroglii, oligodendrocytech a prekurzorech oligodendrocytů. Kazuistika prezentuje případ pacientky s roztroušenou sklerózou, u níž byla zahájena léčba siponimodem v důsledku rozvoje časné fáze sekundární progrese. Léčbu pacientka dobře toleruje a její klinický stav je nadále stabilizován bez progrese disability.

Klíčová slova: roztroušená skleróza mozkomíšní – sekundárně progresivní forma – siponimod.

Summary

Skutova M. Siponimod in the therapy of early secondary progression in multiple sclerosis. Remedia 2022; 32: 540–543.

Multiple sclerosis is a chronic autoimmune disease affecting the nervous system. It usually starts at young age, more often in women, and its clinical picture may vary widely. Secondary progressive form of this disease usually follows the relapsing‑remitting form. This mostly occurs after the ability of central nervous system to regenerate is exhausted. The degenerative component usually prevails during secondary progression while the inflammatory component is still pronounced initially. Only one disease‑modifying drug, siponimod, is available for the treatment of the secondary progressive form. Siponimod is a selective modulator of sphingosine‑1‑phosphate receptors S1P₁ and S1P₅ present on neurons, astrocytes, microglia, oligodendrocytes, and oligodendrocyte precursor cells. In our case study, we present a female patient with multiple sclerosis in whom the treatment with siponimod was initiated because of early phase of secondary progression. The patient tolerates the treatment well and no further progression of her disability has occurred since this therapy commenced.

Key words: multiple sclerosis – secondary progressive form – siponimod.

Úvod

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je chronické autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém (CNS) – míchu a mozek. Začíná většinou v mladším věku, mezi 20. a 40. rokem života. Postihuje dle odhadů přibližně 2,8 milionu lidí na celém světě. V České republice touto nemocí trpí okolo 20 tisíc lidí. Onemocnění popsal v roce 1868 jako první Jean‑Martin Charcot [1–3].

U tohoto onemocnění dochází k napadání CNS vlastním imunitním systémem, které vede k demyelinizaci a rozpadu myelinových pochev obalujících axony neuronů. Axony z tohoto důvodu nejsou schopny dostatečně rychle a účinně přenášet nervové vzruchy. Současně s demyelinizací v CNS také dochází složitými mechanismy a různě rychle k degeneraci a odumírání nervových buněk. V místech zásahu zánětu se pak objeví léze (jizvy) [2–5].

Klinický obraz onemocnění je velmi rozmanitý a může zahrnovat prakticky jakékoliv neurologické příznaky. Každý jedinec s touto nemocí je originál a může mít diametrálně odlišné potíže s různým časovým vývojem i konečnou disabilitou.

Roztroušená skleróza mozkomíšní neboli sclerosis multiplex se nejčastěji projevuje jako tzv. relabující‑remitující forma (RR‑RS), která je charakterizována střídáním období bez příznaků (remise) a období vzplanutí autoimunitního zánětu (relaps), jež hodnotíme jako ataku s klinickými projevy zhoršení ať již stávajících potíží, či nově vzniklých sympto­mů. Jedná se o nejčastější formu RS, kterou onemocnění začíná až u 85–90 % pacientů. V této formě je v popředí zejména složka aktivního autoimunitního zánětu, a právě v této fázi je po splnění indikačních podmínek namístě co nejdříve nasadit léky modifikující chorobu (disease‑modifying drugs, DMDs), všeobecně označované jako biologická léčba [3–5].

Sekundárně progresivní forma (SP‑RS) následuje RR‑RS, dochází k ní většinou po vyčerpání regeneračních schopností a převažují zde složky způsobující degeneraci CNS. Nicméně v počátečních stadiích tohoto přechodu je nadále aktivní také zánětlivá složka, a právě pro tuto fázi máme rovněž k dispozici DMDs, konkrétně molekulu siponimodu, zavedenou na český trh od roku 2020. Medián mezi počátkem RR‑RS a jejím přechodem do SP‑RS se uvádí okolo 15–19 let, nicméně i délka této fáze je velmi individuální [6].

Primárně progresivní forma (PP‑RS) postihuje přibližně 10–15 % pacientů a je charakterizována pozvolnou progresí obtíží a invalidity od počátku onemocnění bez jasných atak a stavů remisí. V časné fázi této formy máme rovněž možnost nasazení DMD. Dle literatury vzniká u pacientů v pozdějším věku, přibližně ve 40–50 letech [5,7].

Relabující progresivní forma představuje velmi vzácnou a nejméně běžnou formu RS. Od svého počátku je velmi pro­gre­siv­ní, po atakách nedochází k žádnému zlepšení či se jedná o zlepšení jen minimální a každý relaps zanechává trvalé neurologické poškození. Jedná se o nejhůře léčitelnou formu RS, která vede většinou velmi brzy k invaliditě [3–5].

Příčiny rozvoje tohoto onemocnění zatím nebyly zcela objasněny. Předpokládá se, že autoimunitní zánět CNS je spuštěn kombinací faktorů vnějšího prostředí (kouření, virové infekce, nedostatek vitaminu D, složení střevního mikrobiomu ad.) nasedajících na genetickou predispozici, která zatím nebyla dostatečně prokázána [3,5].

Kazuistika

Prezentovaná kazuistika se týká poměrně mladé ženy, narozené v roce 1975. V rámci rodinné anamnézy má sestra pacientky diagnostikovánu RR‑RS. Pacientka se od mládí léčí s hypotyreózou a užívá levotyroxin v dávce 75 μg jednou denně. Dále uvedla alergii na antibiotika, konkrétně na tetracykliny. Žena pracuje jako ošetřovatelka v nemocnici a žije s rodinou a dvěma dětmi.

Anamnesticky byla pacientka sledována ve spádové neurologické ambulanci zhruba od roku 2006, kdy po druhém porodu pozorovala stavy závratí zejména při změně polohy hlavy, občas mívala akroparestezie horních končetin. Stavy byly hodnoceny jako projevy neurogenní latentní tetanie a benigní polohové paroxysmální vertigo. Za několik měsíců se stav upravil, potíže odezněly, tehdy podrobněji vyšetřena nebyla.

Na podzim roku 2015 se závratě objevily s větší akcentací a častěji. To již byla pacientka vyšetřena ve spádové nemocnici a byla jí provedena magnetická rezonance (MR) mozku, kde byla popisována vícečetná hypersignální ložiska supratentoriálně i infratentoriálně s podezřením na nález odpovídající diagnóze RS. Za hospitalizace podstoupila lumbální punkci s normální základní likvorologickou formulí, nicméně byly nalezeny oligoklonální pásy v počtu 18 v likvoru a šest pásů v séru. Pásy migrovaly v celé zóně s mírnou převahou v alkalické oblasti. Byla tímto prokázána výrazná intratekální syntéza oligoklonálního imunoglobulinu G (IgG). Pacientka nebyla přeléčena intravenózně podávanými kortikoidy.

Centrum pro léčbu roztroušené sklerózy začala klientka navštěvovat od března roku 2016 (obr. 1A, B), kdy u ní proběhla ataka RS v podobě optické neuritidy na levém oku. Nemocná byla řádně zaléčena intravenózně podaným metylprednisolonem v celkové dávce 3 g. Stav se pozvolna zlepšil. Po zaléčení se její skóre na škále disability (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pohybovalo na hodnotě 2,0 bodu. Pacientka byla indikována k terapii DMD a od května 2017 jí byl nasazen glatiramer acetát v dávce 40 mg podávaný v intervalu třikrát týdně subkutánně. Nemocná léčbu celkem dobře tolerovala, stav se stabilizoval, ale od poloviny roku 2018 se choroba začala opět projevovat. Progredovaly chronická únava, závratě, intermitentně se objevovala prchavá porucha zraku s akcentací na levém oku bez jasného charakteru aktivní optické neuritidy. Po zaléčení bolusem intravenózně podávaného metylprednisolonu v celkové dávce 5 g se stav upravil pouze nevýrazně, proto byly provedeny i výměnné plazmaferézy, avšak efekt se nedostavil. Hodnota EDSS byla 3,0. Na kontrolní MR mozku nedošlo k většímu vývoji lézí, na MR krční míchy byly popisovány léze intramedulární ve výši obratle C2 laterálně vpravo dorzálně, dále pak drobné četné léze ve výši C3–C6 centrálně a laterálně oboustranně bez známek aktivity.

Stav se následně v průběhu let 2019 a 2020 zvolna nadále zhoršoval ve smyslu progredující nevýkonnosti, únavy, závratě byly častější a intenzivnější, občas se objevovala diplopie, přidružila se urgentní mikce a výrazná depresivní symptomatika. Kontrolní MR mozku v roce 2019 prokázalo progresi nálezu v podobě splývajících lézí supratentoriálně a v oblasti Th míchy byly nalezeny také dva drobné okrsky změn odpovídající diagnóze RS (obr. 2A, B). Dále byla popisována mírná kortikální atrofie mozková. Pacientka byla opakovaně přeléčena intravenózním metylprednisolonem, ale efekt byl velmi chabý. EDSS zvolna vzrostlo na 4,0. Stav byl hodnocen jako počínající stále aktivní fáze SP‑RS s ohledem na počátky vzniku potíží již okolo roku 2006. Podávání glatiramer acetátu bylo ukončeno a pacientka podstoupila potřebná vyšetření před zahájením nové léčby DMD ovlivňující časnou fázi SP‑RS. Absolvovala oční a kardiologické vyšetření, vyšetření základních biochemických parametrů, protilátek proti viru herspes zoster, protilátek proti tuberkulóze (Quantiferon TB), bylo u ní provedeno molekulárně genetické vyšetření na metabolismus léčiv (CYP2C9). Výsledky všech vyšetření byly v pořádku a byl zjištěn genotyp CYP2C9*1/*1.

Jelikož se následně na MR mozku roku 2020 objevilo další nové a aktivní ložisko demyelinizace frontálně vlevo a pacientka dále klinicky progredovala (EDSS 4,5) – obrázek 3 –, byla indikována k terapii siponimodem v dávce 2 mg denně.

Novou terapii pacientka dosud dobře toleruje, je pravidelně sledována v rámci oční, kožní a kardiologické ambulance, jsou u ní prováděny pravidelné kontroly krevního obrazu a základní biochemický screening. Rovněž jsou monitorovány krevní tlak a tepová frekvence. Kontrolní MR mozku v roce 2021 prokázalo jen mírnou progresi demyelinizačních změn, již bez projevů aktivity (obr. 4A, B). Stav pacientky je nyní stabilní, bez progrese disability. Subjektivně nemocná udává zejména chronickou únavu, EDSS se pohybuje okolo 4,5 bodu.

Shrnutí – siponimod

V březnu 2019 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil siponimod pod obchodním názvem Mayzent^Ò k léčbě aktivní formy SP‑RS. Taktéž Evropská léková agentura (EMA) schválila registraci siponimodu pro léčbu SP‑RS s přítomností relapsů a se zánětlivou aktivitou prokázanou pomocí zobrazovacího vyšetření [8,9]. Indikační kritéria zahrnují prokázanou zánětlivou aktivitu na magnetické rezonanci mozku, tj. gadolinium enhancující T1 léze nebo nová či zvětšující se T2 léze, a/nebo aktivní onemocnění s prokázanými relapsy (v průběhu předchozích dvou let před zahájením léčby siponimodem) a EDSS 4,0–6,5 [10,11].

Siponimod je selektivní modulátor sfingosin‑1‑fosfátových receptorů S1P₁ a S1P₅. Tyto receptory se nacházejí na neuronech, astrocytech, mikroglii, oligodendrocytech a prekurzorech oligodendrocytů. Funkční antagonismus siponimodu vůči S1P₁ snižuje výstup lymfocytů z lymfatických tkání a omezuje jejich přestup do CNS [8]. Siponimod je lipofilní substance přestupující přes hematoencefalickou bariéru s možnými neuroprotektivními účinky, které podporují remyelinizaci a omezují synaptickou neurodegeneraci [9,12,13].

Díky dalším novým molekulám ovlivňujícím průběh RS můžeme pomoci stále většímu počtu poměrně mladých lidí potýkajících se s nemalými potížemi, které souvisejí s onemocněním, nyní i ve fázi počínající sekundární progrese. V případě siponimodu je důležité včasné zahájení léčby, kdy se na progresi onemocnění ještě podílí autoimunitní zánět centrálního nervového systému.

Literatura

[1]   Rosati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurol Sci 2001; 2: 117–139.
[2]   Havrdová E. Roztroušená skleróza. Praha: Triton, 2000: 16–17.
[3]   Havrdová E, et al. Roztroušená skleróza. Praha: Mladá fronta, 2013, 485 s.
[4]   Mlčoch Z. Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS), demyelini­za­ce – příznaky, léčba, recidivy. Dostupné na: https://www.zbynekmlcoch.cz/medicina/neurologie‑nemoci‑vysetreni/roztrousena‑skleroza‑mozkomisni‑rs‑demyelinizace‑priznaky‑lecba‑recidivy
[5]   Štětkářová I, et al. Moderní farmakoterapie v neurologii. Praha: Maxdorf, 2017: 149–165.
[6]   Miller DH, Leary SM. Primary‑progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 2007; 10: 903–912.
[7]   Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, et al. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Lancet Neurol 2006; 4: 343–354.
[8]   Goodman D, Anadani N, Gerwitz L. Siponimod in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Investig Drugs 2019; 28: 1051–1057.
[9]   Štourač P. Současná dia­gnostika sekundárně progresivní formy roztroušené sklerózy a léčba siponimodem. Cesk Slov Neurol N 2020; 83/116: 364–367.
[10] Potužník P, Peterka M. Siponimod – první lék u sekundárně progresivní roztroušené sklerózy v klinické praxi. Neurol praxi 2021; 22: 320–324.
[11] Souhrn k hodnotící zprávě. SÚKL 18. 8. 2020. Dostupné na: https://www.sukl.cz
[12] Brinkman V. FTY 20 (fingolimod) in multiple sclerosis: therapeutic effect in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol 2009; 158: 1173–1182.
[13] Gentile A, Musella A, Bullita S, et al. Siponimod (BAF 312) prevents synaptic neurodegeneration in experimetal multiple sclerosis. J Neuroinflammation 2016; 13: 207.