Sledování biologické účinnosti interferonu beta v léčbě roztroušené sklerózy

Interferony beta (IFN-beta) se řadí mezi léky první volby používané v léčbě roztroušené sklerózy. Součástí léčby těmito preparáty by mělo být systematické monitorování biologické účinnosti IFN-beta. To zahrnuje pravidelné testování na přítomnost neutralizačních protilátek a měření hladiny mRNA MxA proteinu (Myxovirus resistance protein A). Doporučený postup je v následujícím textu ilustrován kazuistikou z klinické praxe.

Úvod

Interferony beta (IFN-beta) a glatiramer acetát se řadí mezi léky první volby používané v léčbě roztroušené sklerózy (RS). Díky jejich imunomodulačnímu účinku dochází ke snížení aktivity zánětlivého postižení centrálního nervového systému, ke zpomalení rozvoje neurodegenerativních změn a mozkové atrofie. Podávání IFN-beta vyvolává u části pacientů tvorbu neutralizačních protilátek (NAbs), k níž dochází jen během prvních dvou let léčby. Pokud se NAbs vytvoří, pak trvá dalších 18–24 měsíců, než se nedostatečná biologická účinnost projeví na magnetické rezonanci (MR) nebo v klinickém průběhu. NAbs pozitivní pacienti vykazují ve srovnání s pacienty NAbs negativními při sledování delším než 2 roky prokazatelně vyšší aktivitu onemocnění hodnocenou jak pomocí MR, tak klinickými parametry [1].

Zlatým standardem vyšetřování NAbs doporučovaným Světovou zdravotnickou organizací je metoda cytopatogenního efektu (CPE) [2].

Jako marker biologické účinnosti IFN-beta in vivo je označován Myxovirus resistance protein A (MxA). Jeho syntéza je indukována aplikovaným IFN-beta. Průkaz nedostatečné syntézy MxA v návaznosti na podání IFN-beta znamená redukci jeho biologické účinnosti. Vzestup hodnoty NAbs může být pak konfirmován poklesem hodnoty MxA. Provedené studie prokazují, že účinnost podávaného IFN-beta při průkazných NAbs a/nebo nízké hladině mRNA MxA (Myxovirus resistance protein A) je rovna účinnosti placeba [1].

Komplexní testování účinnosti IFN-beta pak zahrnuje pravidelné testování výše uvedenými metodami. Ke tvorbě NAbs dochází jen během prvních dvou let léčby. Protilátková odpověď na jednotlivé typy IFN-beta je zkřížená. Při opakovaném průkazu NAbs konfirmovaném nízkou hodnotou MxA, případně negativním výsledkem MxA indukčního testu, je vhodné ukončit terapii IFN-beta. Jako alternativa je při perzistující pozitivitě doporučován glatiramer acetát. Pokud je současně přítomna vysoká klinická aktivita, pak je lékem volby natalizumab [2].

Kazuistika

U 34letého muže došlo v roce 2003 v návaznosti na respirační infekt k rozvoji centrální pravostranné hemiparézy v rámci klinicky izolovaného syndromu. Na MR mozku byl v té době zjištěn víceložiskový proces supratentoriálně, v likvoru byly prokázány oligoklonální pásy. Kontrolní MR v roce 2006 prokázala progresi a potvrdila diagnózu remitentní formy RS. Klinicky byl pacient stabilizovaný až do roku 2008, kdy prodělal další ataku onemocnění. Kritéria pro zahájení léčby prvé volby splnil až v prosinci 2009. Tehdy byla zahájena terapie Betaferonem. Pacient léčbu dobře toleroval, po celou dobu byl bez ataky, MR mozku zůstávala bez progrese (obr. 1 a 2). NAbs byly poprvé testovány za 6 měsíců od zahájení terapie a dále v pravidelných 6měsíčních intervalech. V pravidelných 3měsíčních intervalech byl vyšetřován MxA protein.

NAbs byly poprvé pozitivní za 12 měsíců od zahájení terapie Betaferonem, jejich pozitivní hodnota byla potvrzena kontrolním odběrem za 6 měsíců (tab. 1). Hodnota proteinu MxA byla zpočátku dostatečná, hraniční hodnota byla zaznamenána poprvé za 10 měsíců od zahájení terapie, nedostatečná produkce MxA proteinu byla prokázána i v dalších odběrech (tab. 1). MxA indukční test provedený po 18 měsících terapie prokázal nedostatečnou indukci MxA (tab. 2). Pacient byl v této době klinicky stabilizovaný, MR mozku byla rovněž stacionární. Vzhledem k laboratornímu průkazu ztráty biologické účinnosti IFN-beta byl nemocný převeden na terapii glatiramer acetátem.

Závěr

Uvedená kazuistika potvrzuje, že ztráta biologické účinnosti IFN-beta předchází vzniku jak klinické, tak subklinické aktivity onemocnění. Poukazuje tak na důležitost monitorování biologické účinnosti IFN-beta, jež by mělo být samozřejmou součástí sledování této nákladné terapie. Díky časnému odhalení ztráty biologické účinnosti, která je následována záměnou terapie, je možno zabránit novému vzplanutí onemocnění.

Podpořeno Grantem IGA MZ ČR NT 12385-5.