Společná péče o pacienty s chronickým srdečním selháním aneb Kardiolog, internista a diabetolog na jedné palubě

Souhrn:
Štrégl Hrušková S. Společná péče o pacienty s chronickým srdečním selháním aneb Kardiolog, internista a diabetolog na jedné palubě. Remedia 2021; 31: 91–95.
Chronické srdeční selhání se v evropských zemích vyskytuje u 1–2 % populace s výrazným vzestupem ve vyšších věkových skupinách. Příčinou narůstajícího počtu těchto nemocných je stále se zlepšující péče o akutní stavy a zvyšující se počet pacientů s metabolickými onemocněními. Chronické srdeční selhání představuje soubor příznaků a známek způsobených poškozením srdce, které není schopno pokrýt metabolické potřeby tkání. Cílem léčby pacientů se srdečním selháním je zlepšit jejich klinický stav, výkonnost, zabránit jejich opakovaným hospitalizacím, tím pozitivně ovlivnit kvalitu života a snížit úmrtnost na toto onemocnění. V posledních letech se objevují nová účinná léčiva, která dokáží ovlivnit výše zmíněné modality. Nově jsou pro léčbu chronického srdečního selhání u pacientů s diabetem i bez něj indikovány inhibitory SGLT2.

Summary:
Stregl Hruskova S. Cooperative care for patients with heart failure or cardiologist, internist and diabetologist together on board. Remedia 2021; 31: 91–95.
Chronic heart failure occurs in 1‑2% of the population in European countries, with a significant increase in numbers in older age groups. The cause of the growing numbers of these patients is the ever‑ improving care for acute conditions and the growing number of patients with metabolic diseases. Chronic heart failure is a set of symptoms and signs that are caused by heart damage that is unable to cover the metabolic needs of tissues. The aim of the treatment of patients with heart failure is to improve their clinical condition and performance, prevent their re‑hospitalization, thus affecting the quality of life and, last but not least, reduce mortality from this disease. In recent years, a new, effective drug has emerged that can affect the above‑mentioned modalities. New in the indication for the treatment of chronic heart failure are SGLT2 inhibitors, even in patients with or without diabetes.

Key words: chronic heart failure, CHF, quality of life, mortality, SGLT2i

Úvod

Chronické srdeční selhání se v evropských zemích vyskytuje u 1–2 % populace, je spojeno se zhoršením kvality života nemocných a s celkově špatnou prognózou. Prevalence onemocnění stoupá. Léčba chronického srdečního selhání je komplikovaná, ekonomicky i organizačně náročná. Pojem chronické srdeční selhání je souhrnem symptomů a známek, které jsou způsobeny narušením srdeční práce. Srdeční selhání je syndrom, nemělo by se jednat o konečnou diagnózu, vždy je třeba, aby byla stanovena i etiologie onemocnění. Stanovení příčiny nám umožní zvolit správný postup v další léčbě.

Srdeční selhání se rozvíjí jako důsledek dysfunkce myokardu komor vznikající při řadě kardiovaskulárních onemocnění. Nejčastější příčinou chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) je přibližně u 70 % nemocných ischemická choroba srdeční. U dalších asi 10 % se jedná o kardiomyopatie a dále o onemocnění způsobené chlopenními vadami. V případě srdečního selhání se zachovalou funkcí levé komory (HFpEF) je příčina odlišná, dominuje arteriální hypertenze a obzvláště ve vyšším věku hraje významnou roli diabetes mellitus. Je nutné si uvědomit, že existují i pacienti s příznaky HFrEF, kteří mají relativně chudou symptomatologii, ale i tyto nemocné je třeba důsledně léčit a předcházet zhoršení klinického stavu, a tedy i kvality života. V poslední době se objevuje velké procento takto nemocných, mladých lidí, většinou stonajících oligosymptomaticky, etiologicky se velmi často jedná o neischemickou etiologii CHSS.

V poslední dekádě probíhala řada studií, které sledovaly kardiovaskulární parametry (endpointy) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) užívajících inhibitory sodíko­ glukózového transportéru 2 (SGLT2). Právě zákonná povinnost farmaceutických společností provádět klinické studie zaměřené na hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti antidiabetik vedla ke zjištění, že léky, které jsou k dispozici k terapii diabetu, mají neuvěřitelné kardioprotektivní účinky. Byly to právě inhibitory SGLT2, které jako první prokázaly velkou kardioprotektivitu u extrémně rizikových pacientů – nemocných s diabetem. U tří léčiv ze skupiny inhibitorů SGLT2 (dapagliflozin, empagliflozin a kanagliflozin) byly prokázány příznivé účinky na snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání. A v poslední době bylo zjištěno, že dapagliflozin snížil riziko zhoršení srdečního selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin u pacientů s HFrEF, nezávisle na přítomnosti diabetu.

Co jsou inhibitory SGLT2 – glifloziny?

Jedná se o skupinu perorálních antidiabetik inhibujících specifický glukózový transportér, který je označován jako SGLT2 (sodium glucose linked transporter 2) a nachází se především v proximálním tubulu nefronu (obr. 1). Tento transportér je zodpovědný za zpětné vychytávání glukózy ledvinami. Jeho zablokováním v proximálním tubulu nefronu dochází k vyššímu vylučování glukózy do moči a tím ke snížení glykemie, hmotnosti a hodnot glykovaného hemoglobinu jako ukazatele dlouhodobé kompenzace diabetu. Toto jsou tzv. glykemické účinky gliflozinů využívané u diabetiků ke kontrole glykemie a k redukci hmotnosti. Množství glukózy vyloučené ledvinami je až 70 g/den [1,2].

Dále existují také tzv. neglykemické účinky inhibitorů SGLT2. Tyto účinky jsou významné z hlediska ovlivnění kardiovaskulárních rizik. Glifloziny snižují krevní tlak bez současného zvýšení tepové frekvence, mají příznivý vliv na arteriální elasticitu, vaskulární rezistenci, viscerální adipozitu, plazmatické koncentrace kyseliny močové a mikroalbuminurii. V neposlední řadě lze uvést ještě aktuálně zkoumané účinky renoprotektivní a kardioprotektivní.

Na úrovni proteinů dochází při užívání inhibitoru SGLT2 ke změnám koncentrací až 43 proteinů plazmy, k tzv. změně proteinového profilu plazmy. Šest obsažených proteinů je přímo spojeno s funkcí kardiomyocytů, pět s metabolismem železa a další s metabolismem myokardu [3].

Renoprotektivní efekt

Při diabetickém onemocnění ledvin dochází ke zvýšení reabsorpce glukózy spolu se zvýšením zpětného vychytávání sodíku, chloridů a vody. Kompenzatorně klesá koncentrace sodíku, draslíku a chloridů v macula densa, zvyšuje se filtrační tlak a dochází k rozvoji glomerulární hyperfiltrace, která je spolu s dalšími rizikovými faktory podkladem pro pokles renální funkce a rozvoj albuminurie u nedostatečně kompenzovaných diabetiků. Inhibitory SGLT2 vedou ke snížení nadměrné tubulární reabsorpce glukózy a iontů a snižují glomerulární hyperfiltraci. Tento efekt je dokonce nezávislý na poklesu glykemie.

Komplexní mechanismus nefroprotektivního působení při dlouhodobém podávání inhibitorů SGLT2 tedy zahrnuje snížení glomerulární filtrace, hyperfiltrace albuminu a dalších látek s toxickým působením na nefrony, zvýšení hodnot ketonů (mohou být použity jako zdroj energie), snížení negativního metabolického působení hyperglykemie, glukózové toxicity spolu s úpravou arteriální hypertenze a snížením aktivace sympatického nervového systému (SNS) a systému renin angiotenzin aldosteron (RAAS) [4,5].

Možný efekt léků na zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin byl předmětem zkoumání řady klinických hodnocení − studie CREDENCE, DAPA CKD u diabetiků i u pacientů bez diabetu (DAPA CKD předčasně ukončena pro prokázanou účinnost), dále EMPA KIDNEY – probíhající studie, která zkoumá také pacienty s chronickým onemocněním ledvin s diabetem nebo bez něj [6–8].

Kardioprotektivní účinky

Dlouhodobé snížení glykemie při terapii glifloziny vede ke snížení výskytu mikro  a makrovaskulárních komplikací. Mírný diuretický efekt při glykosurii a natriuréze (osmotická diuréza) je spojen s redukcí objemu tekutiny u pacientů s kongestivním srdečním selháním. Se snížením systolického krevního tlaku klesá zatížení levé komory (afterload) a snížení nároků na práci myokardu má u pacientů se srdečním selháním příznivý účinek. Snížením náplně také dochází k redukci objemového přetížení srdce (preload), což má pozitivní vliv na srdce jako pumpu. Glifloziny tak mohou pozitivně ovlivňovat preload i afterload.

Selhávající myokard má zhoršený energetický metabolismus (v různé míře u všech typů srdečního selhání), podpora dodávek kyslíku může spolu se zlepšením dodávky energetického zdroje významným způsobem ovlivnit funkci srdečního svalu [9]. Zvýšení dodávky kyslíku tkáním (včetně myokardu) díky zvýšené hodnotě hematokritu má pozitivní vliv na energetický metabolismus (zejména ischemických oblastí) a tím pozitivní vliv i na srdeční selhávání na podkladě ischemie.

Inhibice SGLT2 moduluje RAAS a SNS (tab. 1); ty jsou u pacientů s HFrEF aktivované a v léčbě se uplatňují terapeutické postupy, které využívají právě inhibice RAAS a SNS (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, sartany a betablokátory) [10,11].

Kardiovaskulární účinky inhibitorů SGLT2 jsou komplexní, multifaktoriální, na mnoha úrovních, u diabetiků i nediabetiků, jejich kardio  a nefroprotektivita přesahuje rámec standardní léčby. Mnoho dalších efektů se stále zkoumá [6,8,10–19].

Studie EMPA-REG OUTCOME, DECLARE TIMI 58 a CANVAS představují již dokončená klinická hodnocení zaměřená na léčbu pacientů s DM2T (tab. 2). Všechny tyto studie prokázaly, že léčba inhibitory SGLT2 snižuje riziko hospitalizace pro srdeční selhání, riziko vzniku velkých nežádoucích kardiovaskulárních příhod (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda) [6,12–14,20,21].

Vzhledem ke zmíněným efektům inhibitorů SGLT2 u diabetiků se srdečním selháním byly v roce 2017 zahájeny studie DAPA HF a EMPEROR Reduced, které sledovaly pacienty trpící HFrEF s diabetem i bez diabetu. U nemocných s HFpEF aktuálně probíhají studie DELIVER s dapagliflozinem a studie EMPEROR Preserved s empaglifozinem.

Výsledky studií s dapagliflozinem a empagliflozinem prokazují snížení výskytu klinických cílových ukazatelů (zhoršování srdečního selhávání − hospitalizace nebo návštěva v ambulanci s nutností intravenózního podávání diuretika; úmrtí z kardiovaskulární příčiny), pacienti zařazení do studie vykazují známky zlepšení kvality života dle Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – zmírnění symptomů srdečního selhávání při terapii [22,23].

Proto nyní nastal správný čas a potřeba zařazovat léky ze skupiny inhibitorů SGLT2 původně určené k léčbě diabetu do terapie HFrEF i u pacientů bez přítomnosti diabetu. V listopadu 2020 vstoupilo v platnost rozhodnutí Evropské lékové komise o registraci dapagliflozinu pro léčbu dospělých pacientů se symptomatickým chronickým HFrEF, a to nezávisle na tom, jestli pacient má DM2T, nebo tímto onemocněním netrpí. Výbor pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury (EMA) doporučil Evropské komisi schválení dapagliflozinu na základě výsledků studie DAPA HF fáze III publikovaných v časopise New England Journal of Medicine.

Jaké jsou podmínky preskripce?

Předepisování těchto léčivých přípravků aktuálně patří do rukou internistů, diabetologů a endokrinologů. Úhradové podmínky jsou nyní stanoveny pouze pro pacienty s diabetem, kteří při dodržování režimových opatření při léčbě metforminem v maximální tolerované dávce nedosahují dobré kompenzace a u nichž jsou hodnoty glykovaného hemoglobinu vyšší než 60 mmol/mol. Dalším omezením je redukovaná renální funkce − pokud glomerulární filtrace poklesne pod hodnotu 60 ml/min/1,73 m², léčba by neměla být zahájena.

Pro pacienty bez diabetu je indikace k terapii vzhledem k výše zmíněnému jasná, ale úhrada pojišťovnou zatím není stanovena. Proto je léčba pro tyto pacienty nákladná, vyžadující jejich finanční účast. Předepisování (s úhradou zdravotní pojišťovny) nemají ve svých rukou ošetřující kardiologové, ale je třeba specializace interní či diabetologická.

Závěr

Výhody léčby inhibitory SGLT2 jsou nevyvratitelné. Studie s glifloziny prokazují jejich účinnost u diabetiků ohrožených vyšším i extrémním kardiovaskulárním rizikem, ale také přinášejí jasné důkazy o tom, že je možné vylepšit léčbu srdečního selhání u nemocných s diabetem i bez něj ještě nad rámec maximalizované terapie srdečního selhání.

Doufám, že významnou změnu přinese snad plánovaná změna úhrady terapie, neboť i relativně drahá nová léčba s takovými výsledky − oddálení progrese srdečního selhání a zmínění nutnosti hospitalizací − výrazně přispěje ke snížení nákladů ve zdravotnictví.