Studie ACCORD-lipid První data o vlivu kombinace statinu s fibrátem na výskyt kardiovaskulárních komplikací diabetu

Studie ACCORD byla navržena jako sledování vlivu těsné kontroly hyperglykemie, arteriální hypertenze a dyslipidemie ve srovnání s běžnou péčí na výskyt makro- a mikrovaskulárních komplikací diabetu. Recentně byly publikovány výsledky poslední části sledování, která hodnotila vliv přidání fenofibrátu k zavedené terapii statinem na výskyt vaskulárních příhod [1]. Celkem 5518 diabetiků 2. typu bylo v rámci „lipidové větve“ studie ACCORD alokováno k jednotlivým léčebným režimům tak, jak ukazuje tab. 1.

V „lipidové“ větvi studie ACCORD byli všichni pacienti léčeni simvastatinem (20–40 mg denně). Účastníci studie byli následně randomizováni k přidání placeba nebo fenofibrátu (160 mg denně). Vstupní charakteristiky probandů zařazených do lipidové větve studie ACCORD ve srovnání s průměrnými nálezy v předcházející studii s fenofibrátem (FIELD), provedené také na diabetické populaci FIELD, jsou uvedeny v tab. 2 [2].

Primárním sledovaným cílem ve studii ACCORD byla kardiovaskulární mortalita spolu s výskytem nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody. Sekundární předem specifikované sledované události zahrnovaly kromě jednotlivých komponent primárního cíle také mikrovaskulární komplikace (retinopatie, nefropatie, neuropatie). Výsledky lipidové větve studie ACCORD shrnuje tab. 3.

Léčba kombinací simvastatin/fenofibrát vedla podle očekávání při srovnání s placebem k významnému snížení hladin triglyceridů (ve skupině simvastatin/fenofibrát byl medián koncentrace triglyceridů o 0,26 mmol/l nižší ve srovnání s monoterapií simvastatinem) a celkového cholesterolu za současného statisticky signifikantního vzestupu hladin HDL cholesterolu o 0,018 mmol/l. Hladiny LDL cholesterolu se ve fenofibrátové větvi nelišily od hodnot u nemocných dostávajících placebo. Hodnocení celé populace zařazených pacientů ukázalo, že přidání fenofibrátu k léčbě simvastatinem vedlo k nevýznamnému snížení výskytu primárního sledovaného cíle i jeho jednotlivých komponent. Podobně tomu bylo s ovlivněním dalších sledovaných příhod (viz tab. 3).

Současně s hlavními analýzami byla provedena předem specifikovaná hodnocení subpopulací, jež ukázala významnou interakci mezi podávanou léčbou a pohlavím. Zatímco u mužů byl při léčbě kombinací simvastatin/fenofibrát výskyt primárního sledovaného cíle o 2,1 % nižší ve srovnání s monoterapií simvastatinem, u žen byl zaznamenán nesignifikatní nárůst příhod o 2,5 %. Heterogenita působení fenofibrátu podle pohlaví nebyla v žádné z předchozích studií zaznamenána a vysvětlení tohoto pozorování nebylo autory studie diskutováno.

Na druhé straně očekávatelné byly výsledky analýzy podskupiny nemocných s významnou hypertriglyceridemií a nízkou hladinou HDL cholesterolu (HDL-c) při zařazení do studie. Do této subanalýzy bylo zařazeno 941 účastníků studie, kteří měli při vstupním vyšetření koncentrace triglyceridů (TG) v horním tercilu a HDL-c v dolním tercilu ze všech sledovaných. Průměrné vstupní hodnoty TG v této podskupině byly 3,21 mmol/l a HDL-c 0,76 mmol/l. Primární sledovaný cíl se v podskupině s takto charakterizovanou aterogenní dyslipidemií vyskytl u 12,4 % léčených fenofibrátem a u 17,3 % pacientů v placebové skupině. U pacientů bez aterogenní dyslipidemie se výskyt nelišil a byl v obou léčebných ramenech 10,1 %. Srovnání nemocných v placebových větvích ve skupině s aterogenní dyslipidemií a bez ní ukazuje další důležitý fakt – relativní riziko osob s hypertriglyceridemií a nízkou hladinou HDL-c je o 70 % vyšší než u nemocných bez tohoto lipoproteinového fenotypu. Přes významné snížení rizika při kombinační léčbě bylo riziko oběhových komplikací v této podskupině vyšší než u nemocných bez aterogenní dyslipidemie léčených monoterapií statinem (graf 1).

Důležitá jsou také bezpečnostní data, která v první publikaci výsledků lipidové větve studie ACCORD nebyla detailněji rozebrána. Autoři se omezili na konstatování, že léčba byla dobře tolerována a nebyl zaznamenán žádný nepříznivý vliv na renální funkce. (Stejně jako v minulých studiích s fenofibrátem byl dokumentován vzestup koncentrace sérového kreatininu bez zvýšení výskytu renálního selhání nebo poklesu glomerulární filtrace.) Riziko vzniku svalového postižení bylo srovnatelné při užívání kombinační hypolipidemické léčby s monoterapií statinem (v obou větvích studie se vyskytly 4 případy myotoxicity v obou skupinách).

Stejně jako studie FIELD zdůraznila nutnost správné indikace léčby a potvrdila, že na rozdíl od statinů znamená léčba fibrátem přínos pouze pro tu část diabetické populace, která má hypertriglyceridemii a případně nízkou hladinu HDL-c. Tito nemocní také nejlépe odpovídají na léčbu změnou hladin TG a HDL-c (v podskupině s významnou dyslipidemií poklesla koncentrace TG při léčbě fenofibrátem o 35 % a hladiny HDL-c stouply o 12,9 %, zatímco v celé skupině byly TG redukovány o 24,1 % a hladiny HDL-c stouply o 7,3 %). Významné jsou údaje o bezpečnosti kombinační léčby, která je srovnatelná s (velmi bezpečnou) monoterapií statinem, a to při hodnocení renálních i svalových nežádoucích účinků. Opět byl potvrzen přínos fenofibrátu z hlediska ovlivnění mikrovaskulárních komplikací diabetu, poprvé popsaný v analýzách studie FIELD [3, 4].

Kombinaci statinu s fenofibrátem tedy používejme nadále v případech, kdy ani maximální tolerovaná dávka statinu nevede k dostatečnému ovlivnění hypertriglyceridemie a nízké hladiny HDL-c. Těžištěm indikace fibrátů zůstává nadále léčba smíšené dyslipidemie, a to zejména v kombinaci se statiny. Léčbou první volby zůstávají fibráty u nemocných s dominantní hypertriglyceridemií, kteří mají minimálně zvýšenou hladinou LDL cholesterolu (a apoB). Kombinační léčbu bychom měli zvažovat zejména u osob s hypertriglyceridemií a nízkou hladinou HDL-c, kteří budou reagovat na podávání fibrátu nejvýraznější změnou těchto ukazatelů. Kombinace statinu s fibrátem nesnižuje riziko komplikací, je-li indikována u pacientů s nízkými koncentracemi triglyceridů. Významným faktorem při rozhodování o indikaci fibrátu bude i přítomnost nebo vysoké riziko vzniku mikroangiopatických komplikací diabetu 2. typu, jejichž četnost je terapií fibráty významně snížena. Bezpečnost kombinace statinů s fenofibrátem lze považovat za prokázanou a léčby touto kombinací se z těchto důvodů není třeba obávat.

Lipidová větev studie ACCORD poskytla první důkazy o významu léčby kombinací statin/fibrát při snižování rizika makro- i mikrovaskulárních komplikací diabetu. Kromě průkazu účinnosti této kombinace u podskupiny nemocných s hypertriglyceridemií je přínosem studie ACCORD průkaz bezpečnosti této kombinační hypolipidemické léčby.