Studie ARISTOTLE – další milník v antikoagulační léčbě fibrilace síní

Studie ARISTOTLE porovnávala účinnost a bezpečnost antikoagulační léčby přímým perorálním inhibitorem faktoru Xa apixabanem s warfarinem u 18 201 pacientů s fibrilací síní a zvýšeným rizikem tromboembolických komplikací. Primární složený cíl – kombinace všech cévních mozkových příhod a systémových embolizací – byl při léčbě apixabanem snížen o 21 %, výskyt hemoragických cévních mozkových příhod poklesl o 49 % a celková mortalita byla snížena o 11 %. Apixaban byl velmi dobře snášen a jeho podávání bylo spojeno se snížením všech hlavních kategorií krvácivých komplikací.

Úvod

 V posledních letech se objevilo několik nových léků, díky kterým dochází k převratným změnám při podávání antitrombotické léčby v řadě klinických situací. Výjimkou není ani fibrilace síní. V roce 2009 byly publikovány výsledky klinické studie RE-LY s perorálním přímým inhibitorem trombinu dabigatranem, v roce 2010 následovala studie ROCKET-AF s perorálním inhibitorem faktoru Xa rivaroxabanem. Nejnovějším přírůstkem do řady přelomových studií v této oblasti je klinická studie ARISTOTLE, která testovala další inhibitor faktoru Xa apixaban a jejíž výsledky byly zveřejněny v loňském roce.

Apixaban je přímý perorální vysoce selektivní inhibitor faktoru Xa s rychlým vstřebáváním ze zažívacího traktu, bez interakcí s příjmem potravy. Biologická dostupnost apixabanu je 50 %. Apixaban není proléčivo, takže k jeho účinku není nutná další metabolická přeměna. Metabolity apixabanu nevykazují farmakologickou aktivitu. Poločas apixabanu je přibližně 12 hodin. Eliminace apixabanu probíhá z 25 % renální cestou. Dosud nebyla zaznamenána žádná orgánová toxicita apixabanu [1, 2].

Již dříve zveřejněná studie AVERROES s apixabanem u pacientů s fibrilací síní, kteří nebyli vhodní k perorální antikoagulační léčbě antagonisty vitaminu K, prokázala významné snížení rizika cévních mozkových příhod. Četnost závažnějších krvácivých komplikací přitom zvýšena nebyla. Apixaban v této studii také prokázal lepší tolerabilitu než nízké dávky kyseliny acetylsalicylové [3].

Cíl studie

 Cílem studie ARISTOTLE bylo porovnat účinnost a bezpečnost léčby apixabanem ve srovnání s klasickou antikoagulační léčbou warfarinem. Primárním sledovaným ukazatelem byl výskyt kombinace všech typů cévních mozkových příhod a systémových embolizací. Hlavními sekundárními ukazateli byly celková úmrtnost a výskyt infarktů myokardu.

Hlavním bezpečnostním ukazatelem byl výskyt závažných krvácení podle kritérií ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Sekundárním bezpečnostním parametrem byl výskyt kombinace závažných a klinicky významných nezávažných krvácivých komplikací. Statistický plán předpokládal hierarchické testování: v případě průkazu non-inferiority u primárního sledovaného ukazatele následovalo poté testování na průkaz superiority [4].

Pacienti a metodika

 Do studie ARISTOTLE bylo zařazeno 18 201 pacientů s fibrilací nebo flutterem síní. Arytmie byla přítomna v době zařazení do studie nebo byla dokumentována na alespoň dvou záznamech EKG v rozmezí více než dvou týdnů v posledních 12 měsících. Jednalo se tedy o paroxysmální, perzistující i permanentní typ fibrilace. Pacienti měli mít dále přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: věk minimálně 75 let, anamnézu cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky nebo systémové embolizace, symptomatické srdeční selhání v posledních 3 měsících, ejekční frakci levé komory . 40 %, diabetes mellitus nebo hypertenzi vyžadující farmakologickou léčbu. K hlavním vylučovacím kritériím patřily reverzibilní příčiny fibrilace síní, významná mitrální stenóza, jiná klinická indikace k antikoagulační léčbě, cévní mozková příhoda v předchozím týdnu, potřeba podávat dávku kyseliny acetylsalicylové vyšší než 165 mg denně, nutnost duální protidestičkové léčby nebo těžká renální insuficience s hodnotou clearance kreatininu nižší než 25 ml/min.

Snahou řešitelů bylo zahrnout do studie více než 40 % tzv. warfarin-naivních pacientů, kteří byli definováni tak, že neměli mít v anamnéze souvislou léčbu warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K v trvání delším než 30 dní. Studie ARISTOTLE byla dvojitě zaslepená. Pacienti byli randomizováni buď k podávání apixabanu v dávce 5 mg dvakrát denně nebo k léčbě warfarinem s cílovou hodnotou INR v rozmezí 2,0–3,0. Dávka apixabanu byla snížena na 2,5 mg dvakrát denně těm pacientům, kteří odpovídali dvěma nebo více z následujících kritérií: věk vyšší než 80 let, tělesná hmotnost nižší než 60 kg nebo koncentrace kreatininu v séru > 133 µmol/l, obr. 1. V období od prosince 2006 do dubna 2010 bylo do studie ARISTOTLE zařazeno 18 201 pacientů v 39 zemích všech hlavních světových regionů. Obě skupiny se nelišily v základních demografických parametrech. Průměrný věk byl 70 let, 34 % tvořily ženy a průměrné CHADS2 skóre bylo 2,1. Podíl tzv. warfarin-naivních pacientů byl 43 %, tab. 1. Četnost jednotlivých rizikových faktorů uvádí tab. 2.

Sníženou dávku apixabanu užívalo necelých 5 % pacientů. Kvalita antikoagulační léčby warfarinem v kontrolní skupině byla velmi dobrá – průměr doby v terapeutickém rozmezí (TTR) představoval 66,0 %.

Výsledky

Účinnost

Průměrná doba sledování pacientů ve studii byla 1,8 roku. Primární ukazatel účinnosti se vyskytl u 212 pacientů léčených apixabanem (1,27 %/rok) a u 265 pacientů dostávajících warfarin (1,6 %/rok), což odpovídá relativnímu snížení rizika o 21 %, graf 1. Výskyt hemoragických cévních mozkových příhod byl snížen o 49 % (apixaban 0,24 %/rok vs. warfarin 0,47 %/rok; HR 0,51, 95% CI: 0,35–0,75; p < 0,001). Celková mortalita poklesla při léčbě apixabanem o 11 % (apixaban 4,49 %/rok vs. warfarin 3,94 %/rok; HR 0,89, 95% CI: 0,80–0,998; p < 0,047). Výskyt ischemických cévních mozkových příhod se nelišil. Byl přítomen trend k nižšímu výskytu infarktů myokardu při léčbě apixabanem, který však nedosáhl statistické významnosti (apixaban 0,53 %/rok vs. warfarin 0,61 %/rok; HR 0,88, 95% CI: 0,66–1,17; p < 0,37). Pozitivní přínos apixabanu byl konzistentně přítomen u všech hlavních podskupin pacientů [5].

Bezpečnost a tolerabilita

 Apixaban byl ve studii ARISTOTLE velmi dobře snášen. Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu, byl nižší ve skupině s apixabanem (25,3 %) než u pacientů léčených warfarinem (27,5 %, p = 0,001). Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný. Výjimku tvořily všechny kategorie krvácivých komplikací, které se při léčbě apixabanem objevovaly významně méně často. Roční výskyt závažného krvácení podle kritérií ISTH byl 2,13 % při podávání apixabanu a 3,09 % při podávání warfarinu (HR 0,69, 95% CI: 0,60–0,80; p < 0,001), graf 2. Ještě výraznější byl rozdíl ve výskytu závažných krvácení podle klasifikace GUSTO a TIMI, kde došlo k poklesu rizika o 54 %, resp. o 43 %. Dramaticky byl snížen výskyt nejzávažnějších krvácivých komplikací, např. intrakraniálního krvácení o 58 % (HR 0,42, 95% CI: 0,30–0,58; p < 0,001). K fatální krvácivé komplikaci došlo u 34 pacientů léčených apixabanem a u 55 pacientů léčených warfarinem [5].

Závěr

 Léčba apixabanem vedla ke snížení rizika cévních mozkových příhod a systémových embolizací o 21 %, závažná krvácení byla redukována o 31 % a celková mortalita byla nižší o 11 %. Podávání apixabanu je navíc spojeno s nižším výskytem všech typů krvácivých komplikací a léčba je velmi dobře tolerována. Přínos léčby apixabanem byl patrný ve všech hlavních podskupinách pacientů.

Studie ARISTOTLE tedy ukázala, že u pacientů s fibrilací síní je apixaban účinnější než warfarin v prevenci cévních mozkových příhod a systémových embolizací i v prevenci úmrtí, přičemž dochází k menšímu výskytu krvácivých komplikací, včetně těch nejzávažnějších.

Na základě výsledků studie ARISTOTLE je možno vypočítat, že léčba 1000 pacientů apixabanem po dobu 1,8 roku zabrání ve srovnání s warfarinem čtyřem hemoragickým a dvěma ischemickým cévním mozkovým příhodám, patnácti epizodám závažného krvácení a osmi úmrtím.