Studie ASCOT – nový vítr do plachet zdravého rozumu?

Studie ASCOT – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – vnesla nový pohled do našeho nazírání na kardiovas-kulární prevenci. Výsledky obou jejích částí nepochybně ovlivní příští doporučení.

Populace a design studie

Studie ASCOT byla primárně cílena na srovnání nových a klasických antihyper-tenzních strategií a bylo do ní zařazeno 19 257 hypertenzních nemocných ve věku 40–79 let, se systolickým TK >_ 160 mmHg nebo diastolickým TK >_ 100 mmHg, pokud byli neléčeni, nebo se systolickým TK >_ 140 mmHg nebo diastolickým >_ 90 mmHg, pokud již léčeni byli. Pro zařazení bylo nutno, aby nemocní měli nejméně tři další kardiovaskulární rizikové faktory.

Studie byla prováděna v 650 ordinacích praktických lékařů ve Velké Británii, Irsku, Švédsku, Finsku, Dánsku, Norsku a na Islandu.

Studie měla 2 x 2 faktoriální design s primární randomizací k antihypertenzní léčbě a sekundární k léčbě hypolipidemické. Studie byla prospektivní, randomizovaná, otevřená se zaslepenými cílovými ukazateli – endpointy (tzv. PROBE design).

Primárním cílem bylo srovnání dvou antihypertenzních strategií – nových léků (amlodipin 5/10 mg + perindopril 4/8 mg) a klasických léků (atenolol 50/100 mg + thiazidové diuretikum bendroflumethiazide 1,25/2,5 mg), s cílem dosáhnout krevního tlaku pod 140/90 mmHg. Tato část studie byla označena jako ASCOT-BPLA (Blood Pressure Lowering Arm). 

Sekundárním cílem studie bylo u části nemocných (10 305) s hodnotami celkového cholesterolu pod 6,5 mmol/l srovnat účinek podávání 10 mg atorvastatinu proti placebu. Cílové hodnoty pro snižování cholesterolu nebyly stanoveny. Výsledky této části studie jsou označovány jako ASCOT-LLA (Lipid Lowering Arm).

Obě části studie byly původně navrženy k délce trvání 5 let nebo do doby dosažení 1 150 příhod zahrnutých v primárních cílových ukazatelích studie.

Část studie ASCOT-LLA byla předčasně ukončena v roce 2003 po 3,3 letech trvání, pro nepochybný benefit atorvastatinu. Koncem roku 2004 byla přerušena i část ASCOT-BPLA, pro vyšší přínos strategie založené na strategii amlodipin + perindopril.

Výsledky ASCOT-LLA

Po prvním roce byl celkový cholesterol snížen atorvastatinem o 1,3 mmol/l (24 %) a LDL cholesterol o 1,2 mmol/l (35 %). Na konci studie byl rozdíl jak u celkového, tak u LDL cholesterolu 1,0 mmol/l (19% a 28% snížení).

Primárním cílem studie bylo porovnat incidenci nefatálního infarktu myokardu a fatální ischemické koronární příhody v průběhu studie. Tento ukazatel byl snížen atorvastatinem o 36 % (poměr rizik 0,64, 95% CI 0,5–0,83, p = 0,005).

Snížen byl i výskyt cévních mozkových příhod o 27 % (poměr rizika 0,73, 95% CI 0,56–0,96, p = 0,0236) a všech kardiovaskulárních příhod a revaskularizací o 21 % (poměr rizik 0,79, 95% CI 0,69–0,90, p = 0,0005). Snížení celkové mortality dosáhlo 13 % a kardiovaskulární mortality 10 %. Tyto rozdíly však nebyly statisticky významné (tab. 1).

Výsledky ASCOT-BPLA

Primárním cílem studie bylo porovnat incidenci nefatálního infarktu myokardu a fatální ischemické koronární příhody. Studie ASCOT-BPLA však byla předčasně ukončena především pro významný 14% rozdíl v celkové mortalitě ve prospěch strategie amlodipin/perindopril ve srovnání se strategií atenolol/bendro-flumethiazid.

V primárním cílovém ukazateli se obě větve lišily rovněž; rozdíl byl jen 10% a nedosáhl statistické významnosti. Avšak je nutno mít na paměti, že studie byla navržena k dostatečné statistické síle při dosažení 1 150 příhod, zatímco při předčasném ukončení jich bylo dosaženo pouze 869.

Vedle toho bylo dosaženo i redukce v dalších ukazatelích, zahrnujících 24% snížení koronárních příhod (= primární cílové ukazatele + nově vzniklá angina pectoris + srdeční selhání), 23% snížení fatálních a nefatálních mozkových příhod a 24% snížení kardiovaskulární mortality (tab. 2).

Vedle těchto ukazatelů byl navíc při kombinaci amlodipin + perindopril zjištěn statisticky vysoce významný pokles rizika vzniku nového diabetu (poměr rizik 0,68, 95% CI 0,60–0,77, p < 0,0001).

Ačkoli na konci studie byly hodnoty krevního tlaku nemocných v obou větvích téměř shodné, v průběhu studie měli nemocní léčení strategií amlodipin/perindopril krevní tlak průměrně o 2,9/1,8 mmHg nižší než léčení strategií atenolol/bendroflumethiazid. To by spolu s nižším výskytem diabetu a příznivějším ovlivněním lipidového profilu nemocných mohlo vysvětlovat velkou část pozorovaného benefitu.

Závěr

Studie ASCOT změní nepochybně naše uvažování v mnoha směrech. Za prvé naznačila, že podezření, že ne všechny léky první volby musí být nutně srovnatelné, které již naznačily studie LIFE, INVEST a ALLHAT, je reálné. Léčba metabolicky neutrálními preparáty bude v budoucnu nepochybně upřednostňována. Je otázkou, nakolik jsou tato pozorování univerzálně akceptovatelná pro různé populace nemocných, avšak studie ASCOT byla studií evropskou a pro nás tedy vysoce aktuální.

Druhý závěr bude nepochybně vyplývat z hypolipidemické části studie. Nemocní s vysokým rizikem budou kandidáty léčby statiny prakticky bez ohledu na výši krevních tuků.