Studie BRONCUS

Oxidativní stres je důležitým faktorem v patogenezi chronické obstrukční plicní nemoci. Cílem studie bylo zhodnotit vliv antioxidační látky N-acetylcysteinu na progresi chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a četnost exacerbací tohoto onemocnění.

Metodika

Uspořádání: Třetí fáze klinického zkoušení; mezinárodní (50 zemí), multicentrická, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná paralelní studie.

Primární cíle: roční pokles plicních funkcí (měřeno jako pokles hodnoty FEV₁ – usilovně vydechnutý objem za 1 s); snížení četnosti exacerbací za rok.

Sekundární cíle: kvalita života a následně farmakoekonomická analýza cost-utility (není součástí tohoto sdělení)

Metoda analýzy: intention-to-treat

Vstupní kritéria: Věk 45–70 let, CHOPN způsobená kouřením, postbronchodilatační FEV₁ 40–70 % náležité hodnoty (NH), reverzibilita FEV₁ a pomalé inspirační vitální kapacity (VC) méně než 12 % náležité hodnoty a méně než 200 ml 15 minut po aplikaci 400 mg inhalačně podaného salbutamolu; hodnota poměru FEV₁/VC méně než 88 % NH u mužů a 89 % NH u žen; nejméně 2 exacerbace za rok v průběhu 2 let před zařazením do studie.

Zaznamenávané parametry (vstupní a následné návštěvy):

Vstupní a vylučovací kritéria, anamnéza, kouření (do studie zahrnuti pouze pacienti, kteří zanechali kouření 6 měsíců před vstupem do studie, a kuřáci, kteří nezměnili svůj návyk), počet exacerbací v průběhu předcházejících dvou let, fyzikální vyšetření, vyšetření plicních funkcí (FEV₁; VC – měřeno před podáním a 15 minut po podání 400 mg inhalačně podaného salbutamolu; vyšetření funkční reziduální kapacity – FRC) a difuzní kapacity plic (TLCO), plicní RTG, EKG, laboratorní testy, dotazníky St George´s respiratory questionnare a Euro-quol-5D questionnaire, nepříznivé události, pacientovy osobní záznamy, četnost a průběh exacerbací, compliance.

Vhodní pacienti byli randomizováni do dvou větví a 3 roky užívali buď N-acetylcystein (600 mg/den), nebo placebo. Za účelem analýzy podskupin byli pacienti následně rozděleni na základě kritérií mezinárodní strategie GOLD – stadium II a III a terapie inhalačními kortikosteroidy (IKS).

Výsledky

Do studie bylo zahrnuto 523 pacientů, z toho 256 bylo ve větvi s N-acetylcysteinem (terapii dokončilo 186) a 267 pacientů užívalo placebo (studii dokončilo 168). V následujícím textu jsou uvedeny pouze základní výsledky.

Rychlost poklesu hodnot FEV₁ se během studie mezi sledovanými skupinami nelišila (N-acetylcystein 54 ml, SE = 6 vs placebo 47 ml, SE = 6. Průměrná hodnota rozdílu rychlosti poklesu FEV₁ mezi skupinami (pro všechny pacienty) byla -8 ml (SE = 9; 95% CI: -25–10; p = 0,393). Výsledky analýzy podskupin jsou uvedeny v grafu 1.

Rovněž při hodnocení rozdílu rychlosti poklesu hodnot vitální kapacity nebyly rozdíly mezi sledovanými větvemi signifikantní. Průměrná hodnota rozdílu mezi skupinami byla 0 ml (SE 17; 95% CI: -33–33, p = 0,996) pro všechny pacienty. Výsledky analýzy podskupin viz graf 1.

Rozdíl v poklesu hodnot difuzní kapacity v průběhu 3 let nebyl signifikantní (N-acetylcystein: –0,59 mmol/min/kPa, SD = 2,21 vs placebo -0,60 mmol/min/kPa, SD = 1,68 (p = 0,493)). Hodnoty FRC poklesly signifikantně z 4,46 l, SD = 1,24 na 4,09 l, SD =1,23 u pacientů v N-acetylcysteinové větvi (rozdíl = -0,374 l, SD = 1,03; p = 0,0001, a to u 120 pacientů, kteří dokončili terapii), ve skupině placeba se zvýšily z 4,33 l, SD = 1,16 na 4,34 l, SD = 1,20 (rozdíl pouze 0,008 l u 107 pacientů, kteří dokončili studii).

Četnost exacerbací: Celkově bylo zaznamenáno 1 845 exacerbací. Roční četnost exacerbací se nelišila mezi skupinami (N-acetylcystein 1,25, SD = 1,35; placebo 1,31, SD = 1,39; poměr rizik – HR = 0,99 (95% CI: 0,89–1,10; p = 0,85). U pacientů neužívajících IKS (n = 155) bylo zaznamenáno snížení rizika pro pacienty v N-acetylcysteinové větvi (četnost exacerbací: 0,96 (SD = 1,36) oproti větvi s placebem (četnost exacerbací: 1,29 (SD = 1,46); HR = 0,79 (95% CI: 0,63–0,99; p = 0,040). Tito pacienti měli rovněž méně středně závažných a závažných exacerbací než pacienti ve skupině placeba (0,76, SD = 1,14 vs 1,11 SD = 1,39; HR = 0,762 (95 % CI: 0,595–0,976; p = 0,032).

Hodnocení dotazníků: V posledních 2 letech studie v obou skupinách nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl skóre dotazníku St George´s respiratory questionnaire mezi skupinami (0,21; 95% CI: –1,13 až 1,55; p = 0,763). Rovněž rozdíl mezi hodnotami skóre Euroquol-5D nebyl signifikantní.

Bylo zaznamenáno 2 809 nepříznivých událostí, většina z nich souvisela s exacerbacemi CHOPN. Žádná z událostí nebyla přímo způsobena léčbou.

Závěr

N-acetylcystein v dávce 600 mg/den neovlivňuje rychlost poklesu FEV₁ a vitální kapacity, četnost exacerbací a zdravotní stav pacientů s CHOPN. Pouze u pacientů neužívajících IKS byla zaznamenána nižší četnost a závažnost exacerbací ve srovnání s placebem. Signifikantní snížení FRC naznačuje pozitivní ovlivnění hyperinflace N-acetylcysteinem.