Studie CLARINET a její následná open-label fáze

Studie CLARINET dnes představuje nejsilnější randomizovanou studii zabývající se antiproliferačním efektem somatostatinových analog u pacientů s neuroendokrinními nádory.
Základní studie CLARINET zahrnula 204 nemocných: pacienti měli dobře/středně diferencované nefunkční enteropankreatické neuroendokrinní tumory s proliferačním indexem Ki-67 < 10 %, v předchozích šesti měsících jim nebyla podávána žádná léková terapie, byl u nich dokumentován stav PD/SD (progressive disease/stable disease) a dostávali lanreotid nebo placebo po dobu 96 týdnů až do doby, než došlo k progresi onemocnění (dle kritérií RECIST 1.0) nebo k úmrtí.
Open-label extenze (OLE) studie CLARINET zahrnula 88 nemocných: pacienti vstoupili do OLE studie, pokud měli SD na konci základní studie nebo pokud vykazovali PD při podávání placeba během základní studie; lanreotid byl podáván do doby, než došlo k další progresi onemocnění nebo k úmrtí nemocného.
Medián PFS (času od randomizace k první progresi onemocnění v základní studii nebo v její OLE) při léčbě lanreotidem byl 32,8 měsíce. Medián PFS při podávání placeba v základní studii do další progrese při léčbě lanreotidem v OLE studie byl 14 měsíců. Bezpečnostní profily byly podobné ve všech podskupinách. V obou fázích studie nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika.

Úvod

Dne 17. července 2014 uveřejnil Martyn E. Caplin z Royal Free Hospital London společně se spolupracovníky jménem všech investigátorů studii CLARINET v New England Journal of Medicine. Onkologická klinika Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy měla tu čest být jedním ze zúčastněných center, s 11 zařazenými nemocnými.

Somatostatinová analoga jsou již více než dvě desetiletí využívána k léčbě syndromů spojených s hypersekrecí hormonů neuroendokrinních nádorů. Údaje o antiproliferačním účinku somatostatinových analog byly doposud omezeny na retrospektivní nebo prospektivní open-label studie. Výjimku představovala jediná randomizovaná studie PROMID, která srovnávala účinky depotního oktreotidu s dlouhodobým působením (LAR, long acting release) podávaného v dávce 30 mg oproti placebu u 85 nemocných s midgut nádory s proliferačním indexem Ki-67 ≤ 2 %. Studie prokázala významné prodloužení času do progrese u pacientů v rameni s aktivní léčbou [1].

Charakteristika

Ve studii CLARINET (Controlled study of Lanreotid Antiproliferative Response in Neuroendocrine Tumors) byl testován antiproliferační efekt lanreotidu u více než 200 nemocných s nefunkčními enteropankreatickými nádory s proliferačním indexem Ki-67 < 10 % a s pozitivními somatostatinovými receptory. Studie byla randomizovaná, multicentrická, mezinárodní, placebem kontrolovaná a dvojitě slepá. Hodnota Ki-67 byla kontrolována centrálně, studii předcházela screeningová fáze se dvěma vyšetřeními počítačovou tomografií (CT) v odstupu 3–6 měsíců, aby bylo možno dokumentovat, zda jde, nebo nejde o progredující onemocnění.

Nádory měly původ v pankreatu, střevě (midgut a hindgut), nebo byl primární nádor neznámý. Ve studii bylo randomizovaně rozděleno 204 pacientů, 101 z nich bylo zařazeno do větve s aktivní léčbou – dostávali lanreotid v dávce 120 mg jedenkrát za 4 týdny po dobu 96 týdnů, zbývajícím 103 nemocným bylo podáváno placebo. Primárním cílem studie byla doba přežití bez známek progrese onemocnění (progression-free survival, PFS) definovaná jako čas do progrese podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, škála sloužící k hodnocení odpovědi nádoru na léčbu) verze 1.0. nebo do smrti pacienta. Dalšími sledovanými parametry bylo celkové přežití (overall survival, OS), kvalita života zjišťovaná prostřednictvím dotazníků QLQ-C30 a QLQ-GLNET21, bezpečnost léčby, stanovení protilátek a farmakokinetika.

Výsledky

Celkem 96 % nemocných nemělo 3–6 měsíců před vstupem do studie nádor ve stadiu progrese, u 33 % nemocných představovalo postižení jater nádorem objemově více než 25 %. Lanreotid v porovnání s placebem prokázal signifikantně delší PFS; v průběhu 96 týdnů nebylo mediánu PFS ve větvi s lanreotidem dosaženo, zatímco ve větvi s placebem představoval 18 měsíců (18,0; p < 0,001; hazard ratio – poměr rizik pro progresi onemocnění nebo smrt – HR: 0,47; konfidenční interval – CI – 95 %). Ve 24 měsících bylo bez známek progrese v rameni s lanreotidem 65,1 % nemocných (95% CI: 54,0–74,1) a v rameni s placebem 33,0 % nemocných (95% CI: 23,0–43,3) [2].

Terapeutický efekt ve prospěch lanreotidu byl zaznamenán ve všech predefinovaných podskupinách pacientů, s výjimkou skupiny s hindgut nádory, kde byl malý počet pacientů (graf 1). V podskupině nemocných s pankreatickými nádory nebylo mediánu PFS v rameni s lanreotidem dosaženo, v rameni s placebem představoval medián 12 měsíců.
Analýza OS zahrnula jak nemocné pokračující ve studijní léčbě ve fázi open-label, tak nemocné sledované po vyřazení ze studie pro progresi při podávání lanreotidu; v obou ramenech se hodnoty nelišily. Analýza OS je však komplikovaná vzhledem k tomu, že nemocní, u nichž došlo k progresi onemocnění při podávání placeba v open-label fázi studie, dostávali tzv. cross-over léčbu lanreotidem; následná léčba progredujících nemocných v aktivním rameni není známa a někteří pacienti stále žijí, déle než pět let.

V kvalitě života nebyl mezi oběma skupinami nemocných zjištěn signifikantní rozdíl. Bepečnost podávání lanreotidu je konzistentní s dosavadními poznatky. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl průjem (26 %), bolesti břicha (14 %) a cholelitiáza (10 %). Redukce hladin chromograninu A ve výši 50 % a více dosáhlo 27 % nemocných v aktivním rameni a 3 % nemocných v rameni s placebem; 11 nemocných vytvořilo protilátky proti lanreotidu, avšak bez ovlivnění jeho terapeutického efektu. Stabilní hladiny lanreotidu bylo dosaženo po 6. aplikaci, poté zůstávala hladina nezměněna.Primárním cílem open-label extenze (OLE) studie CLARINET byla bezpečnost léčby lanreotidem, sekundárními cíli byly PFS a čas do další progrese po zahájení léčby lanreotidem při progresi onemocnění u pacientů, kteří dostávali placebo. OLE studie se účastnilo 88 nemocných, 41 pacientů ve skupině lanreotid-lanreotid, 47 ve skupině placebo-lanreotid [3]. Bepečnostní profil lanreotidu byl opět konzistentní se známými poznatky.

Medián času do progrese v OLE studie u nemocných léčených od počátku lanreotidem byl 32,8 měsíce v porovnání s 18 měsíci v placebové větvi základní studie (graf 2). Medián času do druhé progrese u nemocných léčených lanreotidem po progresi při podávání placeba byl 14 měsíců (graf 3).

Závěr

Dosavadní klinická praxe u pacientů s metastatickými afunkčními neprogredujícími enteropakreatickými dobře diferencovanými neuroendokrinními nádory připouštěla strategii pečlivého sledování (tzv. strategie watch and wait). Používání analog somatostatinu v terapii afunkčních midgut nádorů se dosud opíralo o limitované výsledky ve studii PROMID. Studie CLARINET, která prokázala významné prodloužení přežití bez progrese při podávání lanreotidu společně s jeho výborným bezpečnostním profilem, poskytuje informace na nejvyšší úrovni průkaznosti a zřejmě do budoucna významně ovlivní klinické postupy ve smyslu jeho časného zařazení do algoritmu léčby.