Studie CombiRx Kombinace interferonu a glatiramer acetátu v léčbě roztroušené sklerózy?

Cílem dvojitě zaslepené, randomizované studie CombiRx bylo určit, zda léčba pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou interferonem β-1a (IFN) 30 μg i.m. a glatiramer acetátem (GA) 20 mg s.c. vede k lepším výsledkům než léčba každým přípravkem zvlášť. Studie randomizovala 1008 pacientů do tří skupin: k léčbě IFN v kombinaci s GA, k monoterapii IFN a k monoterapii GA v poměru 2 : 1 : 1
a sledování trvalo 36 měsíců. Primární sledovaný parametr, kterým byl průměrný roční výskyt relapsů (ARR, annualized relapse rate), ukázal, že léčba kombinací IFN a GA nebyla účinnější než monoterapie. Doba do výskytu prvního relapsu během léčby ani míra zhoršování skóre EDSS se mezi léčebnými větvemi významně nelišily. Pacienti léčení GA měli o 31 % nižší ARR než pacienti léčení IFN.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je demyelinizační onemocnění charakterizované opakujícími se epizodami neurologických příznaků na podkladě autoimunitního zánětu v centrálním nervovém systému. Do přirozeného průběhu onemocnění dokážeme terapeuticky zasáhnout imunosupresivní a imunomodulační léčbou, která v první linii zahrnuje interferony podávané intramuskulárně či glatiramer acetát (GA) aplikovaný subkutánně. Pacienti, kteří neodpovídají dostatečně na léky první volby či je netolerují, jsou léčeni dalšími možnými léky, jako jsou infuze natalizumabu či tobolky fingolimodu.
V roce 2002, kdy nebyla k dispozici jiná léčba než injekční, si výzkumníci v oblasti RS kladli otázku, zda by kombinace GA a interferonu nebyla účinnější než monoterapie každým lékem zvlášť. Vzhledem k tomu, že mechanismus účinku těchto dvou léčiv je odlišný a mohl by být komplementární, byla naplánována studie CombiRx (tzv. investigator initiated trial). Od roku 2005 do roku 2012 probíhala dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III testující po dobu minimálně 36 měsíců bezpečnost a účinnost léčby kombinací GA 20 mg subkutánně denně a interferonu β-1a (IFN) podávaného intramuskulárně v dávce 30 μg jedenkrát týdně oproti každému z těchto léků zvlášť.

Pacienti a metodika

Vstupní kritéria pro účast pacientů ve studii zahrnovala diagnózu RS dle kritérií Posera či McDonalda, anamnézu nejméně dvou atak za tři roky předcházející studii, věk 18–60 let, EDSS (Expanded Disability Status Scale) skóre nižší než 6,0 a absenci předchozí léčby IFN či GA. Do studie bylo zahrnuto 1008 pacientů, kteří byli randomizováni do tří skupin v poměru 2 : 1 : 1, obr. 1. Na počátku studie dostávalo 499 pacientů léčbu IFN 30 μg i.m. jednou týdně v kombinaci s GA 20 mg s.c. denně, 259 pacientů si aplikovalo injekce GA denně plus injekční placebo místo IFN jednou týdně a 250 pacientů si aplikovalo IFN i.m. jednou týdně a s.c. placebo denně místo GA [1].

Pacienti byli sledováni v úvodní fázi 36 měsíců a poté mohli pokračovat ve dvojitě zaslepené extenzi, dokud všichni nedokončili studii. Ve studii byla použita striktní kritéria tzv. protokolem definovaných relapsů (PDE, protocol-defined exacerbation), která vyžadovala kromě klasických znaků relapsu (nové či zhoršené příznaky trvající déle než 24 hodin bez přítomnosti horečnatého onemocnění) i zhoršení v hodnocení EDSS provedeného do 7 dnů od počátku výskytu příznaků. Pokud hodnocení EDSS nebylo provedeno do sedmi dnů, nesplnil relaps kritéria PDE a byl zařazen do kategorie tzv. non-protocol-defined exacerbation (NPDE).
Studie se uskutečnila v 68 centrech v USA a Kanadě a byla financována grantem National Institute of Health. Testované léky (IFN, GA) a identické placebo poskytli jejich výrobci (Avonex, Biogen Idec; Copaxone, Teva Pharmaceuticals).

Charakteristika pacientů

Průměrná délka onemocnění pacientů zařazených do studie (n = 1008) představovala 1,2 roku od stanovení diagnózy, s příznaky onemocnění trvajícími 4,2 roku, průměrný počet relapsů v předchozích třech letech byl 2,5 a EDSS skóre při vstupu do studie dosahovalo hodnoty 2,1. Charakteristika pacientů ve třech ramenech léčby se s výjimkou věku statisticky nelišila (věk 37,1 roku u pacientů léčených IFN + GA, 39,0 roku u pacientů léčených GA, 37,6 roku u pacientů léčených IFN; p = 0,025). Počet pacientů, kteří dokončili 36měsíční účast ve studii, byl nejvyšší ve skupině léčené GA (IFN + GA – 79,6 %, GA – 86 %, IFN – 77,6 %; p = 0,029). Důvody pro nedokončení plánovaných tří let studie se mezi skupinami významně nelišily [2].

Výsledky

Klinická měření

Měření pomocí magnetické rezonance

Závěr

CombiRx byla multicentrická studie na úrovni studií fáze III, která rigorózním způsobem prokázala, že kombinace IFN a GA je bezpečná, ale nepřináší vyšší účinnost léčby než monoterapie každým lékem zvlášť. Pozitivní výsledek kombinační léčby na výskyt Gd enhancujících lézí oproti monoterapii nemění nic na závěru, že léčba oběma léky současně nemá aditivní efekt. Dá se předpokládat, že při léčbě se vždy setkáme s určitým procentem pacientů neodpovídajících na jeden či druhý lék. Pokud použijeme léky oba, je naše šance pokrýt podíl pacientů neodpovídajících na léčbu lepší, a proto zaznamenáme i menší výskyt Gd enhancujících lézí.

Struktura studie dovoluje také přímé srovnání IFN podávaného jednou týdně i.m. a GA aplikovaného jednou denně s.c. Zatímco pacienti léčení GA měli lepší výsledky, pokud jde o ARR i o počet nových lézí na MRI mozku, než pacienti léčení IFN,
byl účinek léčby na progresi skóre EDSS ve všech větvích stejný. Údaje o výskytu prvního relapsu od počátku léčby nesvědčí o tom, že by měl GA opožděný účinek na snížení počtu relapsů. Výsledky této studie (podobně jako výsledky studie REGARD a BEYOND) staví účinnost GA a IFN zhruba na stejnou úroveň [3, 4].

Tato studie byla iniciována investigátory v oboru RS a jejím cílem bylo mimo jiné poskytnout také cenná klinická data, soubor MR snímků shromážděných podle jednoho protokolu a biologické markery, které by mohly být využity k dalším analýzám. Je zarážející, že žádná z těchto pozorování zatím nebyla publikována, ačkoliv studie proběhla v letech 2005 až 2012. Doufejme, že nám tato studie přinese více poznání než jen to, že kombinace GA a IFN je bezpečná, ale ne smysluplná.