Studie CURRENT OASIS 7

Antiagregační léčba klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) u nemocných s akutními koronárními syndromy (AKS) s elevací úseku ST i bez ST elevací podle několika studií snižuje množství kardiovaskulárních komplikací [1, 2]. Mechanistické představy a klinická data vzbudila dojem, že vyšší nasycovací a udržovací dávky klopidogrelu mohou vést k rychlejší a větší inhibici agregace destiček, která se projeví klinicky příznivě. K potvrzení tohoto předpokladu byla uspořádána studie CURRENT [3]. Výsledky studie byly zveřejněny na sjezdu European Society of Cardiology v Barceloně v září 2009. Internetové stránky American Heart Association [4] nabízejí výsledky v podobě oficiálních diapozitivů [5]. Dále máme k dispozici diskuse a komentáře k výsledkům studie [6, 7]. V odborném časopise však výsledky publikovány doposud nebyly. Následující text se proto opírá jen o výše popsané zdroje informací.

Cílem studie bylo posoudit bezpečnost a účinnost dvojnásobné nasycovací a časné udržovací dávky klopidogrelu ve srovnání se standardním dávkovacím režimem a současně posoudit účinnost vyšší a nižší dávky ASA u nemocných s AKS s ST elevacemi i bez elevací ST úseku léčených s využitím časné invazivní strategie [3].

Studie byla uspořádána jako multicentrická, mezinárodní, randomizovaná s 2 x 2 faktoriálním designem. Standardní dávkování klopidogrelu bylo definováno jako nasycovací dávka 300 mg a dále, do 30. dne léčby, jako podávání 75 mg klopidogrelu jednou denně. Tento standardní režim byl srovnáván s intenzivnějším dávkovacím schématem: nasycovací dávka 600 mg, dále po 7 dní 150 mg klopidogrelu jednou denně a 8.–30. den 75 mg jednou denně. Studie současně srovnávala účinnost vysoké dávky ASA (300–325 mg denně) s dávkou nízkou (75–100 mg denně). Zařazováni byli nemocní s AKS s ST elevacemi (STEMI) i bez ST elevací (NSTEMI/NAP), u kterých bylo plánováno provedení koronární angiografie do 72 hodin od stanovení diagnózy [3]. Dávkování klopidogrelu bylo dvojitě zaslepeno, dávkování ASA zaslepeno nebylo. Sledování trvalo 30 dní, viz obr. 1.

Kombinovaný primární cíl zahrnoval tyto komponenty: úmrtí z kardiovaskulárních příčin (CVD), akutní infarkt/reinfarkt myokardu (AIM) a cévní mozkovou příhodu (CMP). Dalším primárním sledovaným parametrem byla trombóza ve stentu. Nejvýznamnější sledovanou podskupinou byli nemocní léčení perkutánní koronární angioplastikou (PCI) [3].

Do studie bylo zařazeno 25 087 nemocných s AKS. U 81 % z nich byly patrné ischemické elektrokardiografické změny a 42 % nemocných mělo zvýšené markery myokardiální nekrózy. Diagnóza STEMI byla stanovena u 29 % nemocných. U zbývajících 71 % musela být s ohledem na malý počet nemocných se zvýšením markerů myokardiální nekrózy častější nestabilní angina pectoris (NAP) než NSTEMI. Katetrizováno bylo 24 769 nemocných (99 %). Perkutánní koronární angioplastika (PCI) byla provedena u 17 232 pacientů (70 %). Nejčastěji, u 3616 pacientů (15 %), nebyla PCI provedena pro nepřítomnost významné koronární nemoci. K chirurgické revaskularizaci bylo indikováno 1809 (7 %) nemocných. Zbývající pacienti koronární aterosklerózou trpěli, ale z různých důvodů nebyla revaskularizace provedena, obr. 1.

Výskyt příhod v rámci primárního cíle (CVD/AIM/CMP) byl signifikantně snížen vyšší dávkou klopidogrelu jen v podskupině nemocných po PCI (4,5 % vs. 3,9 %), viz graf 1. U těchto nemocných došlo především k redukci AIM (2,6 vs. 2,0; HR 0,72; 95 % CI 0,64–0,95; p = 0,012), a to zřejmě v důsledku snížení počtu trombóz ve stentu (1,2 % vs. 0,7 %), viz graf 2. U nemocných bez PCI ani v rámci celého souboru nebylo dosaženo statisticky významného rozdílu ve výskytu příhod kombinovaného primárního cíle.

Četnost krvácivých komplikací splňujících hodnocení „TIMI závažné“ se při léčbě různými dávkami klopidogrelu nelišila. Krvácení označovaná jako „CURRENT závažné“ i „CURRENT těžké“ se ale při vyšší dávce klopidogrelu vyskytovala významně častěji (HR 1,25; 1,05–1,47; p = 0,01 a HR 1,23; 1,02–1,49; p = 0,03).

Nebyl nalezen žádný rozdíl v účinnosti ani v bezpečnosti léčby nízkou a vysokou dávkou ASA. Při léčbě vyšší dávkou ASA docházelo jen ke statisticky hraničně významně častějšímu krvácení do zažívacího traktu (47 pacientů, tj. 0,38 %, vs. 30 pacientů, tj. 0,24 %; p = 0,051). V podskupinách s vyšší dávkou ASA byl zaznamenán vyšší výskyt primárního cíle než při nízké dávce ASA, a to jak v podsouboru s PCI, tak v celém souboru. Úvodní dvojité dávkování klopidogrelu potom ovlivnilo primární cíl více v podskupině s vyšší dávkou ASA než ve skupině s dávkou nižší (tab. 1). U ostatních podskupin byl patrný trend k většímu efektu agresivnější léčby u rizikovějších skupin, ale jen v případě srovnání kuřáků a nekuřáků byl rozdíl statisticky významný (p = 0,045) [5–7].

Ústní a internetové komentáře různých posuzovatelů studie se pohybují od jednoznačného nadšení nad možností zlepšení léčby prostým krátkodobým navýšením dávky až po negativní hodnocení designu studie, ve které navíc nevyšel primární sledovaný cíl a výsledek sledovaného bezpečnostního cíle byl negativní.

Vzhledem k očekávanému významnému dopadu srovnání vyšší a nižší dávky klopidogrelu se dostal poněkud do pozadí důležitý výsledek potvrzující stejnou účinnost ASA podávané v dávce 75–100 mg i v dávce 300–325 mg. Dosti překvapivé potom bylo výraznější ovlivnění primárních cílů vyšší dávkou klopidogrelu v podskupině s vyšší dávkou ASA. Frekvence primárního cíle přitom byla při vysoké dávce ASA vyšší než při dávce nízké. Tento fakt by mohla vysvětlovat například špatná compliance s léčbou vyšší dávkou ASA kvůli lehčím obtížím a komplikacím. Při vyšší dávce ASA sice nedocházelo k většímu počtu velkých krvácení, ale četnost krvácení do zažívacího traktu se zvýšila na hranici statistické významnosti. Frekvence menších krvácení zejména z míst vpichů zatím nebyly zveřejněny. Srovnávání efektu nižší a vyšší dávky ASA současně s hodnocením efektu různých dávek klopidogrelu bylo možná za dané situace výhodným řešením, protože americká doporučení vyžadují podávání 300–325 mg ASA denně, zatímco v Evropě je většinou podáváno 75–100 mg a studie probíhala v Americe i Evropě. Potvrzení dostatečné účinnosti nižší dávky ASA je informací s příznivým klinickým i ekonomickým dopadem. Trochu chybí informace o délce léčení ASA před intervencí, respektive údaje o nasycovací dávce. U nemocných léčených ASA dlouhodobě lze vzhledem k pomalému nástupu účinku očekávat lepší antiagregační efekt. Zatím nemáme k dispozici informace o podílu primomanifestací ICHS.

V podskupině nemocných léčených PCI došlo při agresivnější úvodní léčbě klopidogrelem ke snížení počtu AIM, respektive ke snížení počtu reinfarktů. To bylo nejspíše podmíněno výraznějším snížením počtu trombóz ve stentu. Zjištění o přínosu dvojnásobného úvodního dávkování klopidogrelu v podskupině s PCI je poněkud znehodnocováno větším množstvím velkých krvácení. Větší počet krvácení po vyšší dávce klopidogrelu budí u některých komentátorů studie obavu, aby to nebyl důvod k odmítání nebo ke špatnému užívání antiagregační léčby vůbec.

U nemocných bez PCI vyšší dávka klopidogrelu výskyt kardiovaskulárních příhod neovlivnila. Příčinou byla zřejmě skutečnost, že u 70 % z nich nebyla nalezena významná koronární ateroskleróza. Chyběl tedy dostatečný „substrát“ pro uplatnění efektu léčby. Dalších 10 % nemocných bez PCI bylo naopak indikováno k chirurgické revaskularizaci a léčba klopidogrelem musela být přerušena.

Ovlivnění výskytu CMP – jakožto jednoho z primárních cílových parametrů – agresivnější antiagregační léčbou mohlo být při krátkém 30denním sledování pravděpodobně pouze k horšímu, a to v podobě většího počtu hemoragických CMP. Frekvence CMP by v této studii měla být raději hodnocena jen mezi bezpečnostními cíli, kde hemoragické CMP byly zahrnuty.

Vysoké procento AKS bez elevace kardiomarkerů budí v době záchytů lehkých zvýšení hladin troponinů při všemožných primárně nekardiálních zátěžích organismu obavu ze zařazování nemocných se stabilnějšími formami ICHS. Na druhou stranu malé rozdíly v účinnosti léčby mezi nemocnými se STEMI a NSTEMI/NAP ukazují na zanedbatelný dopad tohoto faktu na výsledky studie. Dokonce lze spekulovat, že závěry studie platí také pro ad hoc intervence stabilnějších forem ICHS, jak to nepřímo naznačil v ústním sdělení i profesor Mehta. Příznivé ovlivnění trombóz ve stentu při ošetřování stabilních forem ICHS je jistě pravděpodobné. Poněkud překvapivá je nepatrně vyšší účinnost léčby vyšší dávkou klopidogrelu u nemocných s vyšší dávkou ASA. Naopak logický je větší efekt léčby vyšší dávkou u potencionálně nemocnějších kuřáků. Přestože recentní přehled nepotvrdil významné snížení antiagregačního účinku klopidogrelu s ASA přidáním inhibitoru protonové pumpy, údaje získané ze studie CURRENT podporují představu alespoň malého negativního působení.

Podle dostupných výsledků studie není z hlediska účinnosti ani z hlediska nežádoucích účinků významný rozdíl mezi léčbou nižší a vyšší dávkou kyseliny acetylsalicylové. Tento závěr lze interpretovat spíše jako argument pro léčbu nižší dávkou. Úvodní dvojnásobné dávkování klopidogrelu u nemocných léčených perkutánní koronární angioplastikou (PCI) vedlo u 1000 pacientů k zabránění 6 akutním infarktům myokardu a 7 trombózám ve stentu za cenu 3 těžkých krvácení, z nichž však žádné nebylo fatální [6]. U nemocných bez PCI se přínos agresivnější léčby klopidogrelem nepotvrdil.