Studie DAPA‑HF

Souhrn:
Souček M. Studie DAPA‑HF. Remedia 2020; 30: 359–360.
Inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), jinak též glifloziny, jsou jednou z nových skupin perorálních antidiabetik, která se začala používat před několika lety a dnes již tvoří pevnou součást péče o diabetiky. Glifloziny redukují reabsorpci glukózy v proximálních tubulech v ledvinách, čímž zvyšují exkreci glukózy močí, a tím zlepšují kontrolu glykemie. Pacienty bývají obecně dobře tolerovány, i když se při jejich užívání mohou vzácně vyskytnout závažné nežádoucí účinky a poměr přínos/riziko se mezi jednotlivými glifloziny liší. Přibývají nicméně poznatky, že jejich příznivý účinek se projevuje na více frontách – zejména kardioprotektivně a renoprotektivně. Na Evropském kardiologickém kongresu v září 2019 v Paříži byly prezentovány výsledky studie DAPA‑HF, v níž dapagliflozin prokázal přínos u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory bez ohledu na to, zda trpěli, nebo netrpěli diabetes mellitus 2. typu. Studie přináší nový pohled na využití gliflozinů v léčbě srdečního selhání.

Summary:
Soucek M. DAPA‑HF trial. Remedia 2020; 30: 359–360.
Sodium glucose cotransporter‑2 (SGLT2) inhibitors, also known as gliflozins, are one of the new groups of oral antidiabetics that have been used for several years and currently represent a solid part of care for diabetic patients. Gliflozins reduce reabsorption of glucose in proximal tubules in kidneys that leads to increased excretion of glucose in urine and improved glycaemia control. They are well‑tolerated by patients even though severe adverse effects may rarely arise during their administration; the risk/benefit ratio differs among gliflozins. New findings accumulate that their beneficial effect is multifaceted – especially cardiprotective and renoprotective. At the European Congress of Cardiology in September 2019 in Paris, results of DAPA‑HF study were presented in which dapagliflozin showed benefit in patients with heart failure with reduced ejection fraction of left ventricle regardless of type 2 diabetes mellitus status. The study brings new perspective on gliflozin use in the treatment of heart failure.

Key words: antidiabetics, gliflozins, dapagliflozin, heart failure, ejection fraction of left ventricle

Diabetes mellitus 2. typu zůstává významným kardiovaskulárním (KV) rizikovým faktorem, přičemž častou KV komplikací u diabetiků je srdeční selhání. Osoby s oběma zmíněnými onemocněními mají vyšší riziko hospitalizace pro srdeční selhání a horší prognózu.

Dapagliflozin účinkuje v léčbě diabetu nezávisle na glukózovém mechanismu. Logicky z toho vyplývá, že by se jeho účinek na srdeční selhání mohl projevit i nezávisle na přítomnosti diabetu.

Do studie DAPA HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) bylo ve 20 zemích (včetně České republiky) zařazeno 4 744 pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory (≤ 40 %) a hodnotou N terminálního fragmentu natriuretického peptidu B (NT proBNP) ≥ 400 pg/ml (pokud byla přítomna fibrilace nebo flutter síní, pak ≥ 900 pg/ml). Průměrný věk účastníků činil 66 let, většinou šlo o muže (zhruba 77 %), o nemocné ve stadiu NYHA II (funkční klasifikace New York Heart Association), průměrná ejekční frakce levé komory činila 31 % a hodnota NT proBNP při zařazení do studie se pohybovala okolo 1 400 pg/ml. Mezi vylučovací kritéria patřily renální selhání (odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73m²), symptomatická hypotenze nebo systolický krevní tlak < 95 mm Hg a diabetes mellitus 1. typu.

Všichni zařazení pacienti byli velmi dobře standardně léčeni: 94 % užívalo inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin nebo blokátory angiotenzinových receptorů nebo inhibitor angiotenzinového receptoru/neprilysinu, 96 % bylo léčeno betablokátory a 71 % antagonisty mineralokortikoidních receptorů.

Účastníci studie byli randomizováni k podávání dapagliflozinu 10 mg jednou denně, nebo k užívání placeba. Primárním složeným cílovým ukazatelem bylo zhoršení srdečního selhání (definované jako neplánovaná hospitalizace nebo urgentní návštěva ambulance spojená s nutností intravenózní léčby) a úmrtí z KV příčin.

Při průměrné délce sledování 18,2 měsíce se primární sledovaný parametr vyskytl u 16,3 % pacientů ve skupině s dapagliflozinem a u 21,2 % v kontrolním rameni. To představuje snížení míry relativního rizika díky dapagliflozinu o 26 % (p < 0,00001). Samostatně byly analyzovány i jednotlivé složky složeného primárního cílového ukazatele. K první epizodě zhoršujícího se srdečního selhání ve studii došlo u 10 % pacientů, kteří dostávali dapagliflozin, a u 13,7 % z těch, jimž bylo podáváno placebo (poměr rizik [HR] 0,70; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,59–0,83). To představuje snížení míry relativního rizika díky dapagliflozinu o 30 % (p < 0,00004). Z KV příčin zemřelo v dapagliflozinovém rameni 9,6 % a v kontrolním rameni 11,5 % pacientů (HR 0,82; 95% CI 0,69–0,98), to znamená snížení míry relativního rizika u pacientů s dapagliflozinem o 18 % (p = 0,029). U celkové mortality (11,6 % vs. 13,9 %; HR 0,83; 95% CI 0,71–0,97) bylo doloženo snížení míry relativního rizika o 17 %.

Důležitým zjištěním byla i redukce výskytu symptomů udávaných samotnými pacienty podle standardizovaného dotazníku Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; hodnocena byla změna oproti výchozí hodnotě po osmi měsících. Zmírnění symptomů o ≥ 5 bodů bylo častěji udáváno pacienty užívajícími dapagliflozin oproti placebu. Zhoršení symptomů o ≥ 5 bodů bylo naopak častější v placebovém rameni oproti dapagliflozinu.

Dapagliflozin byl velmi dobře snášen. Léčbu přerušilo 249 účastníků léčených dapagliflozinem a 258 účastníků z placebové skupiny.

Studie přesvědčivě prokázala, že dapagliflozin snižuje úmrtnost i riziko hospitalizací a zlepšuje kvalitu života u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory – bez ohledu na to, zda mají zároveň diabetes mellitus 2. typu, nebo nemají. To může mít mimořádně velký klinický dopad – jen málo léků dosahuje u srdečního selhání takové účinnosti. Přínos dapagliflozinu byl navíc o to mimořádnější, že lék byl nemocným přidán k dobře nastavené standardní terapii.

Studie DAPA HF zásadně mění naše vnímání léčby srdečního selhání. Několik desítek let jsme v léčbě srdečního selhání žádnou opravdu účinnou léčbu neměli. Až v roce 2009 dokázal prognózu nemocných se srdečním selháním příznivě ovlivnit sakubitril/valsartan, s nímž přišla i změna paradigmatu léčby. A nyní se tedy o další posun postaral dapagliflozin. Lék určený původně k léčbě diabetu, který ale v analýzách už od prvních studií naznačoval, že jeho užívání pravděpodobně vede i ke snížení celkového KV rizika a zároveň k ovlivnění srdečního selhání.

Na otázku, do jaké míry vděčí glifloziny, konkrétně dapagliflozin, za KV účinky svému diuretickému působení, lze odpovědět, že nejde jen o diuretický efekt, ale též o pleiotropnější vliv léku, např. na myokardiální metabolismus či metabolický stav celého organismu. To se teď potvrdilo u pacientů se srdečním selháním, kteří diabetes neměli.

Dapagliflozin jako lék ze skupiny gliflozinů prokázal, že není jen velmi účinným antidiabetikem, ale že ho bude možno v budoucnu využít i v dalších oblastech medicíny, především v léčbě srdečního selhání u pacientů se sníženou ejekční frakcí levé komory. Nabízí se otázka, zda se tento efekt projeví i u pacientů se zachovanou ejekční frakcí levé komory.

Zatím není možné předepsat dapagliflozin pacientovi se srdečním selháním, pokud není diabetik. Ale měli bychom jej doporučit pacientům s diabetem, kteří mají zároveň srdeční selhání a často stále ještě užívají antidiabetika, která nejenže jim, zejména při těžších formách onemocnění, nepomáhají, ale mohou působit dokonce i nepříznivě. Jistě nová doporučení pro léčbu srdečního selhání na základě výsledků studie DAPA HF doznají změnu.