Studie DELIVER

Souhrn

Špinar J, Špinarová L. Studie DELIVER. Remedia 2023; 33: 144–146.

Na sjezdu Evropské kardiologické společnosti 2022 byly prezentovány a současně publikovány výsledky studie DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure) zkoumající efekt léčby inhibitorem SGLT2 dapagliflozinem u nemocných se srdečním selháním a zachovanou ejekční frakcí. Celkem 6 263 nemocných bylo randomizováno k podávání dapagliflozinu nebo placeba. Rozdíl v cílových ukazatelích, zhoršení srdečního selhání nebo kardiovaskulární úmrtí, byl statisticky významný. Poslední data ukazují, že mechanismus účinku gliflozinů je mnohem širší, než se předpokládalo, a že mají kardioprotektivní a nefroprotektivní efekt. A především se potvrzuje jejich pozitivní metabolický efekt, což dokládají zejména studie EMPEROR‑Preserved a studie DELIVER. Na základě těchto výsledků označil prof. Braunwald inhibitory SGLT2 za statiny 21. století.

Klíčová slova: SGLT2 – dapagliflozin – srdeční selhání – mortalita – hospitalizace – zachovaná ejekční frakce.

Summary

Spinar J, Spinarova L. DELIVER trial. Remedia 2023; 33: 144–146.

European Society of Cardiology 2022 congress has seen the presentation and publication of the DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure) trial results. In this trial, the effect of SGLT2 inhibitor dapagliflozin was evaluated in patients with heart failure and preserved ejection fraction. 6263 patients were randomized to dapagliflozin treatment or placebo. The difference between endpoint values concerning heart failure or cardiovascular deaths was statistically significant. The latest data show that the effect of gliflozins is much wider than previously thought and that they are both cardioprotective and nefroprotective. And, most importantly, their positive metabolic effect supported by EMPEROR‑Preserved and DELIVER trials, has been confirmed. Based on these results, prof. Braunwald considers SGLT2 inhibitors 21‑st century statins.

Key words: SGLT2 – dapagliflozin – heart failure – mortality – hospitalization – preserved ejection fraction.

Ve dnech 26.–29. srpna 2022 probíhal sjezd Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Barceloně a hlavním tématem kongresového jednání byly inhibitory SGLT2 (sodium‑glucose‑cotransporter 2) a především výsledky studie DELIVER (the Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure Trial), která zkoumala, zda glifloziny (inhibitory společného transportéru pro glukózu a sodík v ledvinách SGLT2) zabraňují progresi srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory. Glifloziny představují novou lékovou skupinu, původně objevenou jako antidiabetika; tato léčiva jsou však již nyní používána i jako antihypertenziva a jako léky na srdeční selhání. V poslední době je často zmiňován pozitivní metabolický efekt, především snížení glykemie, hodnot glykovaného hemoglobinu a kyseliny močové. Pozitivní je i jejich efekt na snížení hmotnosti. U nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí glifloziny jasně prokázaly svoji účinnost, k dispozici jsou však již i studie s příznivými výsledky u pacientů se zachovanou ejekční frakcí. V poslední době se indikace gliflozinů rozšiřuje i na nemocné s akutním srdečním selháním. Pozitivní je, že se glifloziny dostaly také do recentně publikovaných evropských a amerických doporučení pro léčbu srdečního selhání [1,2].

Mechanismus účinku gliflozinů je jednoduchý. Glukóza se jako cenný zdroj energie kompletně vstřebává zpět do organismu. V ledvinách je za toto zpětné vstřebávání zodpovědný takzvaný kotransportér SGLT2. Ten vrací do oběhu 90 % glukózy, o reabsorpci zbývajícího množství se stará jeho „kolega“ – kotransportér SGLT1, který je přítomen i v jiných částech těla, především ve střevech. Glifloziny jsou molekuly, které umějí zablokovat účinek klíčového SGLT2. Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem. Při léčbě se pak vedle glykemie snižuje i hmotnost pacienta, laicky řečeno, pacient nadbytečný cukr vymočí. Poslední data ale ukazují, že mechanismus účinku gliflozinů je mnohem širší, že mají kardioprotektivní a nefroprotektivní efekt, a především pozitivní metabolický efekt.

Inhibitory SGLT2 získaly již v roce 2015 první data o příznivém efektu na nemocné se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí. V poslední době se však jejich data rozšiřují i na nemocné se zachovanou ejekční frakcí. V roce 2021 byla publikována studie EMPEROR‑Preserved. Jednalo se o dvojitě zaslepenou studii, do které bylo zařazeno 5 988 pacientů se srdečním selháním klasifikovaným podle New York Heart Association (NYHA) jako NYHA II–IV a s ejekční frakcí větší než 40 %, kteří byli randomizováni k podávání empagliflozinu v dávce 10 mg denně nebo do placebové větve. Primární cílový ukazatel byl složený a zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání. V průměrné době sledování 26,2 měsíce byl primární cílový ukazatel zaznamenán u 415 ze 2 997 (13,8 %) nemocných léčených empagliflozinem a u 511 z 2 991 (17,1%) nemocných, kteří dostávali placebo (p < 0,001) [3]. Tento výsledek odrážel především hospitalizovanost pro srdeční selhání. Pozitivní efekt empagliflozinu byl zaznamenán bez ohledu na ejekční frakci (< 50 %, 50–60 %, > 60 %) a bez ohledu na přítomnost diabetes mellitus. Počet hospitalizací byl nižší u nemocných léčených empagliflozinem (p < 0,001). Nekomplikovaný urogenitální zánět a hypotenze byly častěji hlášeny ve skupině s empagliflozinem.

V roce 2022 byla publikována subanalýza potvrzující, že empagliflozin zlepšuje i kvalitu života. Empagliflozin snižuje riziko KV úmrtí a nutnost hospitalizace pro srdeční selhání a zlepšuje kvalitu života u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí bez ohledu na přítomnost diabetes mellitus [4].

Na kongresu ESC 2022 prezentoval profesor Solomon z Harvardu studii DELIVER [5], která byla současně publikována v časopise New England Journal of Medicine [6]. Studie potvrzuje příznivý efekt gliflozinů, konkrétně dapa­gliflozinu, u nemocných se srdečním selháním a zachovanou a mírně sníženou ejekční frakcí. Do screeningu bylo zahrnuto 10 418 nemocných v 353 centrech ve 20 zemích. Studie DELIVER randomizovala 6 263 nemocných se srdečním selháním a ejekční frakcí převyšující 40 % k podávání 10 mg dapagliflozinu denně nebo placeba přidaných k zavedené medikaci. Vstupní charakteristiku nemocných ukazuje tabulka 1.

Průměrná doba sledování byla 2,3 roku a primární cílový ukazatel (hospitalizace pro srdeční selhání a/nebo KV úmrtí) se vyskytl u 512 z 3 131 (16,4 %) pacientů léčených dapagliflozinem a u 610 z 3 132 (19,5 %) pacientů z placebové větve. Za průměrnou dobu sledování 1,8 roku se riziko KV úmrtí snížilo o 14 %. Počet KV úmrtí (p = 0,03) a prvních či opakovaných hospitalizací byl nižší při podávání dapagliflozinu než při podávání placeba (p < 0,001), graf 1. Tento efekt sledující zhoršení srdečního selhání nebo KV úmrtí byl statisticky významný. Hlavní výsledky ukazují tabulka 2 a graf 2A–D.

V předchozí studii DAPA‑HF dapagliflozin snižoval riziko srdečního selhání či KV úmrtí u nemocných se srdečním selháním a ejekční frakcí 40 % a méně. Studie DELIVER rozšiřuje tyto výsledky na nemocné s ejekční frakcí vyšší než 40 % a plně tak podporuje výsledky studie EMPEROR‑Preserved s empagliflozinem u nemocných se srdečním selháním a ejekční frakcí 40 % a více. Tyto výsledky ukazují, že inhibitory SGLT2 jsou prospěšné u všech nemocných se srdečním selháním bez ohledu na ejekční frakci.

Poslední doporučení amerických kardiologických společností (American Heart Association, American College of Cardiology a Heart Failure Society of America) řadí inhibitory SGLT2 do třídy IIa a úrovně znalostí B pro léčbu srdečního selhání s mírně sníženou a zachovanou ejekční frakcí. Studie DELIVER toto plně podporuje.

Literatura

[1]   McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42: 3599–3726.
[2]   Heidenreich PA, Bozkusrt B, Aquilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guidelines for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart AsspcietionJoint Committe on Clinical Practise Guidelines. J Am Coll Cardiol 2022; 79: e263–e421.
[3]   Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021; 385:1451–1461.
[4]   Butler J, Filippatos G, Siddiqi TJ, et al. Empagliflozin, Health Status, and Quality of Life in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: The EMPEROR‑Preserved Trial. Circulation 2022; 145: 184–193.
[5]   Solomon SD. DELIVER – Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced and Preserved Ejection Fraction. Hot Line Session 4, ESC Congress 26‑29 August 2022, Barcelona, Spain.
[6]   Solomon SC, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in heart failure with midly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022; 387: 1089–1098.