Studie EINSTEIN, rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy

EINSTEN-DVT je otevřená, randomizovaná studie, která srovnává perorální léčbu rivaroxabanem s podkožně aplikovaným enoxaparinem a následně podávaným warfarinem po dobu 3, 6 nebo 12 měsíců u pacientů s akutní symptomatickou HŽT (hlubokou žilní trombózou). Část pacientů po dokončení této studie pokračovala v 6–12měsíční léčbě rivaroxabanem, nebo placebem (studie EINSTEIN-EXT). Studie EINSTEIN-DVT prokázala ve srovnání se standardní léčbou rivoraxabanem stejnou účinnost s podobným rizikem krvácení, navíc léčbu rivaroxabanem bylo možno zahájit bez předléčení LMWH. Prodloužení terapie rivoraxabanem o dalších 6 nebo 12 měsíců je v prevenci recidivy velmi účinné a ve srovnání s placebem má přijatelné riziko krvácení. Ve studii nebyla prokázána hepatotoxicita rivaroxabanu.

Tromboembolická nemoc (TEN) představuje vedle srdečního infarktu a cévních mozkových příhod třetí nejčastější příčinu úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Současná léčba nízkomolekulárním heparinem (LMWH) a warfarinem má mnoho známých nevýhod. V dohledné době bude tato terapie nahrazována perorálními inhibitory faktoru Xa, jako je rivaroxaban, apixaban, edoxaban (další inhibitory faktoru Xa jsou ve vývoji – betrixaban, YM150 a TAK-442), které budou znamenat významný pokrok v prevenci a léčbě TEN. Výhodou těchto látek je možnost podávání ve stálých dávkách, nepřítomnost interakcí se stravou a méně interakcí s jinými léčivými látkami. Na rozdíl od warfarinu probíhá eliminace v případě inhibitorů faktoru Xa více způsoby. Vylučování ledvinami dosahuje 66 % v případě rivaroxabanu, 25 % při léčbě apixabanem a 35 % u edoxabanu. Rovněž poločas účinku je ve srovnání s warfarinem (20–60 hodin) u těchto látek pouze 7–11 hodin. Jak ukázala studie EINSTEIN, rychlý nástup účinku znamená možnost vynechání úvodní léčby heparinem v akutní fázi žilní trombózy. Zároveň rychlý nástup účinku těchto látek může zlepšit bezpečnost jejich podávání. Všechny jsou metabolizovány na různých úrovních substráty cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4). Proto je kontraindikováno současné užívání léků, které inhibují obě cesty vylučování, jakými jsou antifungální přípravky nebo inhibitory proteáz.

Rivaroxaban je v současnosti hlavním představitelem lékové skupiny přímých reverzibilních inhibitorů aktivovaného faktoru Xa a v řadě zemí (USA, EU) je již uveden na trh. Má dlouhou dobu účinku (t1/2 je 5–11 hod.) umožňující podávání 1krát denně a rychlý nástup účinku (cmax 2–4 hod.), který dovoluje vynechat úvodní léčbu LMWH.
Ve čtyřech klinických studiích s celkovým počtem 12 000 pacientů bylo potvrzeno, že perorálně podaný rivaroxaban má stejnou, a možná i vyšší účinnost než dávka 40 mg enoxaparinu podaná 1krát denně v prevenci TEN u dospělých pacientů podstupujících totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Kromě toho rivaroxaban prokázal dobrou účinnost v prevenci cévní mozkové příhody u nemocných s fibrilací síní (studie ROCKET AF), očekávají se výsledky preventivního podávání u hospitalizovaných nemocných na interních odděleních (studie MAGELLAN) a vlivu na závažné kardiovaskulární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem (studie ATLAS ACS TIMI 51).

Ke zjištění účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu u nemocných s tromboembolickou nemocí byl v roce 2006 zahájen program EINSTEIN s celkovým počtem 9000 pacientů, který zahrnuje studii EINSTEIN-DVT u nemocných s hlubokou žilní trombózou (HŽT) a EINSTEN-EXT s prodloužením léčby o 6 nebo 12 měsíců po ukončení alespoň šestiměsíční léčby HŽT. Výsledky obou těchto studií byly publikovány v závěru roku 2010. Výsledky dosud probíhající studie EINSTEN-PE u pacientů s plicní embolií se očekávají koncem tohoto roku.

EINSTEN-DVT je otevřená, randomizovaná studie, která srovnává perorální léčbu rivaroxabanem (15 mg 2krát denně po dobu 3 týdnů, dále 20 mg 1krát denně) s podkožně aplikovaným enoxaparinem a následně podávaným warfarinem po dobu 3, 6 nebo 12 měsíců u pacientů s akutní symptomatickou HŽT. Po dokončení této studie mohli nemocní přejít do studie EINSTEIN-EXT, dvojitě slepé, randomizované studie, která srovnávala podávání samotného rivaroxabanu (20 mg 1krát denně) oproti placebu po dobu dalších 6 nebo 12 měsíců. Primárním cílem v obou studiích byla recidiva žilní trombózy a riziko většího nebo klinicky závažného krvácení.

Do studie EINSTEIN-DVT bylo zařazeno 3449 pacientů – 1731 do skupiny léčené rivaroxabanem a 1718 k léčbě enoxaparinem s antagonisty vitaminu K. Průměrný věk nemocných s akutní symptomatickou hlubokou žilní trombózou byl 56 let a 92 % nemocných mělo clearance kreatininu vyšší než 0,8 ml/s. Ve skupině nemocných léčených rivaroxabanem prodělalo recidivu HŽT nebo plicní embolii 36 (2,1 %) nemocných, ve skupině léčené enoxaparinem v kombinaci s warfarinem 51 (3,0 %) nemocných (RR 0,68, 95% CI 0,44–1,04; p < 0,001). Ke krvácení došlo u 8,1 % pacientů v každé skupině (tab. 1). Účinnost a bezpečnost léčby nebyla ovlivněna věkem, pohlavím či hmotností nemocných. Vaskulární příhody se vyskytly u 12 (0,7 %) nemocných v rivaroxabanové skupině a u 14 (0,8 %) nemocných ve skupině léčené LMWH a warfarinem. Elevace transamináz nebo bilirubinu byla zjištěna u 0,1 % nemocných léčených rivaroxabanem a u 0,2 % nemocných v kontrolní skupině.

Studie EINSTEIN-EXT zahrnovala 602 pacientů léčených rivaroxabanem a 594 placebem (tab. 2). Ve skupině léčené rivaroxabanem se vyskytlo 8 (1,3 %) případů TEN, oproti tomu ve skupině s placebem 42 (7,1 %) případů TEN (RR 0,18, 95% CI 0,09–0,39; p < 0,001). V rivaroxabanové skupině byli postiženi nefatálním velkým krvácením 4 (0,7 %) pacienti, ve skupině s placebem větší krvácení zaznamenáno nebylo (p = 0,11). Hodnocen byl i klinický přínos léčby (tromboembolické příhody + krvácení), k němuž došlo u 12 (2,0 %) pacientů užívajících rivaroxaban a u 42 (7,1 %) pacientů, kteří dostávali placebo (RR 0,28, 95% CI 0,15–0,53; p < 0,001). Celkově zabránilo prodloužení léčby o 6 měsíců 34 recidivám HŽT za cenu čtyř větších krvácení. Výskyt menších krvácení byl zvýšen z 1,2 % v placebové skupině na 5,4 % ve skupině s rivaroxabanem. Tyto krvácivé příhody byly převážně slizniční a většina pacientů (81 %) pokračovala ve studii. Cévní příhody se objevily u tří pacientů ve skupině rivaroxabanu a u čtyř pacientů ve skupině s placebem. Nebyla zjištěna hepatotoxicita rivaroxabanu, protože u žádného pacienta v obou skupinách nebyla zjištěna během léčby vyšší než trojnásobná sérová hodnota alaninaminotransferázy nebo dvojnásobná koncentrace bilirubinu.

Výsledky studie EINSTEIN pro klinickou praxi lze shrnout do těchto bodů:

1. Rivaroxaban podávaný v dávce 15 mg 2krát denně po dobu 3 týdnů, následně v dávce 20 mg 1krát denně ve srovnání se standardní léčbou HŽT prokazuje stejnou účinnost s podobným rizikem krvácení. 
2. Pohlaví, věk nebo hmotnost nemocných neovlivnily klinický účinek při výše uvedeném dávkování rivaroxabanu. 
3. Léčbu rivaroxabanem je možno zahájit bez předléčení LMWH, protože většina pacientů ve skupině s rivaroxabanem buď vůbec nedostala LMWH, nebo byli tito nemocní léčeni pouze jednou dávkou. Účinnost během prvních týdnů léčby byla podobná u obou skupin. Rivaroxaban tedy bude vhodným lékem pro ambulantní léčbu HŽT.
4. Prodloužení léčby rivoraxabanem o dalších 6 nebo 12 měsíců je v prevenci recidivy velmi účinné a ve srovnání s placebem má přijatelné riziko krvácení.
5. Nebyla prokázána hepatotoxicita rivaroxabanu.