Studie EMPULSE

Souhrn:
Špinarová L, Špinar J, Vítovec J. Studie EMPULSE. Remedia 2022; 32: 144–146.
Po publikaci nových guidelines pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání z roku 2021 patří glifloziny k základním čtyřem pilířům léčby chronického srdečního selhání. Dosud byly provedeny studie, které prokázaly jejich účinnost u pacientů s kompenzovaným chronickým srdečním selháním (DAPA‑HF a EMPEROR‑Reduced). První studií u pacientů s dekompenzací srdečního selhání byla SOLOIST‑WHF, která prokázala prospěch z léčby sotagliflozinem. Studie EMPULSE hodnotila podávání empagliflozinu pacientům s akutním srdečním selháním po stabilizaci klinického stavu. V hodnocení došlo ke zlepšení primárního cílového ukazatele, který zahrnoval úmrtí, počet událostí srdečního selhání (hospitalizace pro srdeční selhání, urgentní návštěva pro srdeční selhání nebo neplánovaná ambulantní kontrola), dobu do první události srdečního selhání a změnu hodnoty v Kansaském dotazníku kvality života mezi vstupem do studie a 90. dnem sledování. Výsledek byl shodný rovněž v podskupinách pacientů. Léčba byla dobře tolerována, se stejnými nežádoucími účinky jako v placebové větvi.

Summary:
Spinarova L, Spinar J, Vitovec J. EMPULSE trial. Remedia 2022; 32: 144–146.
After the publication of the new guidelines for the diagnostics and treatment of heart failure in 2021, gliflozins have formed one of the four fundamental pillars of chronic heart failure treatment. Up till now, studies determined their efficacy in patients with compensated chronic heart failure (DAPA‑HF and EMPEROR‑Reduced). The first study in patients with decompensated heart failure, SOLOIST‑WHF, proved the benefit of sotagliflozin treatment. EMPULSE trial evaluated the administration of empagliflozin to patients with acute heart failure after their clinical status was stabilised. The primary endpoint, composed of death, heart failure event rate (hospitalisation for heart failure, urgent care or unplanned outpatient control), time to first heart failure event and a change in the value of Kansas Quality of Life Questionnaire between entry and day 90, improved. The result was consistent in the subgroups of patients as well. The treatment was well‑tolerated, with the same adverse effects as in the placebo arm.

Key words: pharmacotherapy – empagliflozin – heart failure decompensation.

Úvod

V roce 2021 byla publikována nová Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání Evropské kardiologické společnosti [1]. Základem léčby jsou modulace systému renin angiotenzin aldosteron pomocí inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo antagonistů receptoru angiotenzinu II a inhibitorů neprilysinu (ARNI), dále betablokátory a mineralokortikoidní blokátory. Tyto léky zlepšují prognózu a zmírňují symptomy onemocnění. Měla by být snaha titrovat je do maximálních dávek, resp. dávek ověřených klinickými studiemi. Pacienti netolerující ACEi jsou indikováni k podávání antagonistů AT₁ receptoru angiotenzinu II – sartanů. Nově se zde objevují inhibitory sodíko glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) dapagliflozin a empagliflozin. Diuretika jsou doporučena nemocným s objemovým přetížením. Pacienti s diabetes mellitus 2. typu mají být léčeni inhibitory SGLT2.

Inhibitory SGLT2 jsou léky, které zvyšují uvolňování glukózy do moči a představují moderní antidiabetické přípravky známé jako glifloziny. Mají rovněž řadu dalších metabolických účinků, jako jsou zvýšená inzulinová senzitivita, úbytek hmotnosti nebo pokles koncentrace kyseliny močové. V účincích na ledviny snižují albuminurii, zmírňují aktivitu renin angiotenzinového systému, zvyšují koncentraci erytropoetinu a natriurézu. Inhibitory SGLT2 rovněž snižují krevní tlak a arteriální tuhost, zmírňují aktivitu sympatiku a zlepšují endoteliální funkci. Dále zmírňují myokardiální hypertrofii a fibrózu, působí reverzní kardiální remodelaci, zlepšují energetiku myokardu a redukují myokardiální oxidační stres [2,3]. Nedávné studie DAPA HF a EMPEROR Reduced potvrdily účinnost na redukci rizika zhoršení srdečního selhání (včetně hospitalizace pro srdeční selhání) nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin pro dapagliflozin a empagliflozin i u pacientů bez diabetes mellitus [4].

Doposud provedené studie se zabývaly podáváním gliflozinů u stabilizovaných pacientů. První studií, v níž byl podáván sotagliflozin pacientům přijatým pro dekompenzaci srdečního selhání, byla SOLOIST WHF (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients with 2 Type Diabetes Post Worsening Heart Failure). Studie prokázala pozitivní efekt přidání sotagliflozinu oproti standardní terapii u pacientů hospitalizovaných pro zhoršení srdečního selhání na redukci rizika kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace či urgentní návštěvy pro srdeční selhání. Limitací studie bylo, že zahrnula menší množství pacientů, než byl původní plán, a rovněž sledování bylo kratší, proto mohlo dojít ke zkreslení sekundárního cílového ukazatele kardiovaskulární mortality [5].

Uspořádání studie EMPULSE

EMPULSE byla další studií, která sledovala podávání gliflozinů, tentokrát empagliflozinu, u pacientů s dekompenzací srdečního selhání. Poprvé byla studie prezentována na sjezdu American Heart Association (AHA) 2021 v Bostonu.

Vstupním kritériem byla diagnóza akutního srdečního selhání (de novo nebo dekompenzace chronického srdečního selhání) bez ohledu na přítomnost diabetes mellitus a hodnotu ejekční frakce levé komory.

Randomizace proběhla v časovém rozmezí od 24 hodin do pěti dnů od přijetí do nemocnice. Podmínkou byla stabilizace stavu pacienta: systolický krevní tlak > 110 mm Hg bez symptomů hypotenze v posledních šesti hodinách, nezvyšování dávky intravenózních diuretik v posledních šesti hodinách, žádné intravenózní vazodilatátory včetně nitrátů v posledních šesti hodinách, žádné intravenózní pozitivně inotropní látky v posledních 24 hodinách a současně koncentrace natriuretického propeptidu typu B (NT proBNP) > 1 600 pg/ml nebo mozkového natriuretického peptidu (BNP) > 400 pg/ml. U pacientů s fibrilací síní byla požadována hodnota natriuretických peptidů o 50 % vyšší.

Pacienti byli randomizováni k podávání placeba nebo 10 mg empagliflozinu. Doba sledování činila 90 dnů. Do studie bylo zařazeno 265 pacientů do větve s empagliflozinem a stejný počet do placebové větve. Vstupní charakteristiku zařazených pacientů ukazuje tabulka 1 [6].

Výsledky

Primární cílový ukazatel studie byl složený a zahrnoval úmrtí, počet událostí srdečního selhání (hospitalizace pro srdeční selhání, urgentní návštěva pro srdeční selhání nebo neplánovaná ambulantní kontrola), dobu do první události srdečního selhání a změnu hodnoty v Kansaském dotazníku kvality života mezi vstupem do studie a 90. dnem sledování.

Tento primární cíl byl splněn, protože pacienti léčení empagliflozinem dosáhli o 36 % častěji klinického prospěchu než pacienti, jimž bylo podáváno placebo (p < 0,0054), graf 1 [6].

Při analýze podskupin byl výsledek konzistentní, vždy ve prospěch podávání empagliflozinu, ať se jednalo o typ srdečního selhání, pohlaví, hodnotu ejekční frakce levé komory, přítomnost diabetes mellitus, fibrilaci síní, hodnotu natriuretických peptidů, hodnotu ledvinných funkcí, či věk.

Počet jakýchkoliv nežádoucích účinků byl srovnatelný: 182 (70 %) v léčené větvi a 204 (77,3 %) v placebové větvi. Nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby, byly častější v placebové větvi: 34 vs. 22 (12,9 % vs. 8,5 %); počet závažných nežádoucích účinků byl rovněž vyšší v placebové větvi: 115 (43,6 %) vs. 84 (32,3 %). Nežádoucí účinky speciálního zájmu ukazuje tabulka 2 [6].

Závěr

Ve shodě s autory studie lze říci, že podávání empagliflozinu vedlo k významnému klinickému prospěchu do 90 dnů, bylo zaznamenáno méně úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání. Léčba zlepšila kvalitu života a lék byl dobře tolerován [6].