Studie IDEAL: Podávání vysokých dávek atorvastatinu ve srovnání s běžnými dávkami simvastatinu v sekundární prevenci u osob po prodělaném infarktu myokardu

Snížení LDL cholesterolu (LDL-C) léčbou statiny se stalo standardní součástí terapie pacientů s prokázanou koronární nemocí, přičemž výhodnější se zdá být režim intenzivnější redukce LDL-C. Studie TNT (srovnávala dva režimy atorvastatinu u neakutní stabilní koronární nemoci) však nastolila otázku bezpečnosti podávání atorvastatinu v dávce 80 mg/den. Ačkoliv bylo v této studii dosaženo zlepšení prognózy KV onemocnění, nesignifikantně se zvýšila mortalita nekardiovaskulární. Doporučené cílové koncentrace LDL-C jsou méně než 100 mg/dl (2,5 mmol/l) u pacientů s koronárním onemocněním a u vysoce rizikových pacientů méně než 70 mg/dl (1,8 mmol/l). Cílem studie IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) je prověřit, zda je terapie atorvastatinem v nejvyšších doporučených dávkách výhodnější než léčebný režim se simva-statinem v dávkách běžně používaných v klinické praxi.

Metodika

Uspořádání studie: multicentrická randomizovaná prospektivní otevřená studie využívající PROBE design (Prospecti

ve Randomized Open Blinded End-point; kdy jsou výsledky vyhodnocovány komisí zaslepeným způsobem v samém závěru studie), provedená ve 190 kardiologických ambulancích a ambulantních zařízeních privátních specialistů (Dánsko, Finsko, Island, Nizozemí, Norsko, Švédsko). Výběr a randomizace pacientů se uskutečnily v letech 1999–2001 a pacienti byli poté sledováni do roku 2005.

Sledovaná populace: osoby ve věku nejvýše 80 let s anamnézou infarktu myokardu vhodné na základě národních doporučených postupů k terapii statiny v době náboru do studie.

Vylučovací kritéria: kontraindikace terapie statiny, zaznamenaná netolerance nízkých nebo vysokých dávek statinů, hladiny jaterních enzymů dosahující více než dvojnásobku horní hranice normálního rozmezí (ULN), těhotenství, kojení, nefrotický syndrom, nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolovaná hypotyreóza, plazmatické koncentrace triglyceridů > 600 mg/dl (6,8 mmol/l), městnavé srdeční selhání (klasifikace NYHA IIIb nebo IV), hemodynamicky významné chlopenní vady, GIT onemocnění ovlivňující absorpci léčiv, farmakoterapie látkami významně ovlivňujícími farmakokinetiku statinů a jinou hypolipidemickou léčbu (pokud užívali statiny při vstupu do studie, nesměli být zařazení pa-cienti léčeni vyšší dávkou než ekvivalentní simvastatinu 20 mg/den).

Intervence: Po dietním doporučení byli pacienti randomizováni do dvou aktivních větví: 1. simvastatin v dávce 20 mg/den a 2. atorvastatin v dávce 80 mg/den. Pa-cienti byli sledováni nejprve po 12 týdnech, 24 týdnech, a poté pravidelně po 6 měsících. V případě, že po 24 týdnech převyšovaly koncentrace celkového cholesterolu v plazmě 190 mg/dl (5,0 mmol/l), mohla být zvýšena dávka simvastatinu až na 40 mg/den. Naopak, atorvastatin mohl být podáván v dávce 40 mg/den v případě nežádoucích účinků. Pokud LDL-C klesl na méně než 39 mg/dl (1,0 mmol/l), mohla být dávka statinů snížena. Koncen-trace lipidů a lipoproteinů byly vyšetřo-vány na začátku studie, po 12 týdnech, 24 týdnech, po roce a dále v intervalu jednoho roku ze vzorků krve odebraných po lačnění (současně byly vyšetřovány jaterní enzymy a provedena další laboratorní měření).

Primární cíl: doba do první velké koronární příhody (definována jako koronár-ní úmrtí, hospitalizace pro nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava). 

Kompozitní sekundární cíle: 1. velká kardiovaskulární příhoda (velká koronární příhoda a cévní mozková příhoda); 2. jakákoliv koronární příhoda (jakákoliv první příhoda, koronární revaskularizace nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris); 3. jakákoliv kardiovaskulární příhoda (zahrnuje komponenty bodů 1, 2, a navíc hospitalizaci pro primární diagnózu městnavého srdečního selhání; periferní arteriální onemocnění definované jako nová klinická diagnóza nebo hospitalizace). Sledovány byly i jednotlivé komponenty a celková mortalita.

Analýza dat: analýza podle původního léčebného záměru (intention-to-treat). Použita byla Kaplanova-Meierova analýza včetně log-rank testu a Coxův model proporcionálního hazardu (poměr rizik-hazard ratio, HR; 95% intervaly spolehlivosti), signifikantní byly hodnoty pravděpodobnosti p < 0,05.

Výsledky

Z původně vybraných 9689 pacientů bylo 8888 randomizováno (4449 – simvastatin v dávce 20 mg/den, 4439 – atorvastatin v dávce 80 mg/den). Medián délky sledovacího období byl 4,8 let (rozmezí pro přeživší účastníky bylo 4,0–5,9 let). Obě sledované větve měly srovnatelné výchozí charakteristiky, medián doby od posledního IM byl 22 měsíců ve skupině simvastatinu a 21 měsíců ve skupině atorvastatinu. Po 24 měsících sledovacího období užívalo 21 % pacientů simvastatin v dávce 40 mg/den, na konci studie užívalo tuto zvýšenou dávku 23 % pacientů. Ve skupině atorvastatinu došlo ke snížení dávky na 40 mg/den u 6 % pacientů po 24 týdnech a u 13 % na konci studie. Do konce studie ukončilo terapii 7 % pacientů ze skupiny simvastatinu a 14 % ze skupiny atorvastatinu. Většina pacientů, kteří přerušili sledovanou medikaci, začala užívat jiný statin (ze skupiny léčené simvastatinem přešlo na jinou léčbu 365 pacientů, z nich 2,8 % na léčbu atorvastatinem; ve skupině léčené atorvastatinem začalo léčbu jiným statinem 645 pacientů, z nich 8,2 % léčbu simva-statinem).

Primárního cíle (velká koronární příhoda zahrnující koronární smrt, akutní infarkt myokardu nebo srdeční zástavu s resuscitací) dosáhlo 874 pacientů, což bylo ve skupině simvastatinu 463 (10,4 %) a ve skupině atorvastatinu 411 (9,3 %) pacientů. Atorvastatin (80 mg/den) nesignifikantně snížil riziko primárního cíle o 11 %, následná post-hoc analýza kontrolující parametry věk, pohlaví, terapie statiny při randomizaci, doba od posledního IM, celkový cholesterol, HDL-C zjistila poměr rizik HR = 0,87 (95% CI: 0,76–0,99, p = 0,04). Významně bylo ve skupině atorvastatinu sníženo riziko kompozitního sekundární cíle – velké KV příhody (velká koronární příhoda a CMP) o 13 %, riziko nefatálního IM, koronární příhody obecně, kardiovaskulární příhody obecně, koronární revaskularizace a periferního arteriálního onemocnění. Mortalita byla ovlivněna oběma látkami stejně. Mortalita zapříčiněná nádorovým onemocněním byla srovnatelná v obou skupinách (tab. 1). U pacientů v sekundární prevenci může režim intenzivnější redukce LDL cholesterolu zabránit 68 (95% CI: 39–97) prvním KV příhodám na 1000 pacientů po dobu 5 let.

Protože většina pacientů zařazených do skupiny simvastatinu v době randomizace už užívala simvastatin (20 mg/den) anebo jiný statin v ekvivalentní dávce, byly změny hladin lipidů a lipoproteinů v této skupině minimální (tab. 2). Pacienti ze skupiny simvastatinu bez předchozí expozice statinu zaznamenali průměrně 33% pokles LDL-C po 12 týdnech terapie. Ve skupině užívající atorvastatin v dávce 80 mg/den došlo k průměrnému poklesu LDL-C o 49 %. Během terapie byly průměrné koncentrace LDL-C 104,0 mg/dl (SE = 0,3), tj. 2,7 mmol/l (SE = 0,008) ve skupině simvastatinu a 81,0 mg/dl (SE = 0,3), tj. 2,1 mmol/l (SE = 0,008) ve skupině atorvastatinu. Rovněž koncentrace celkového cholesterolu a triglyceridů byly signifikantně nižší ve skupině atorvastatinu, zatímco koncentrace HDL-C byly mírně, ale signifikantně vyšší ve skupině simva-statinu (tab. 2).

Bezpečnost léčby: vážné nežádoucí příhody se vyskytly u 47,4 % pacientů ze skupiny simvastatinu a 46,5 % pacientů ve skupině atorvastatinu (p = 0,42). Více pacientů ze skupiny atorvastatinu opustilo terapii kvůli NÚ (9,6 % vs 4,2 % ze skupiny simvastatinu; p < 0,001). Ve skupině atorvastatinu se častěji vyskytovaly vyšší hladiny jaterních enzymů (bez vyšší incidence jaterního onemocnění), ve skupině atorvastatinu se častěji vyskytly myalgie, nicméně myopatie se objevila velmi zřídka (simvastatin: 0,25 %; atorvastatin: 0,14; p = 0,33).

Závěr

Ve srovnání se simvastatinem v dávce 20 mg/den snížila léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/den u osob v sekundární prevenci nesignifikantně riziko velké koronární příhody. Významně bylo sníženo riziko velké KV příhody, riziko nefatálního IM, koronární příhody obecně, kardiovaskulární příhody obecně, koronární revaskularizace a periferního arteriálního onemocnění. Celková mortalita a také mortalita kardiovaskulární byly srovnatelné v obou skupinách. Nežádoucí účinky byly mezi oběma režimy srovnatelné.