Studie JUPITER
Studie JUPITER srovnávala podávání 20 mg rosuvastatinu a placeba v primární prevenci, u zdravých jedinců s hladinou LDL cholesterolu nižší než 3,4 mmol/l a s hladinou C-reaktivního proteinu (CRP) vyšší než 2 mg/l. Studie byla ukončena předčasně, na základě výsledků první interim analýzy, po zařazení 17 802 jedinců s mediánem sledování 1,9 roku. Ve skupině léčené rosuvastatinem byl zaznamenán významný pokles kombinovaného primárního cílového ukazatele – výskytu kardiovaskulárních příhod (HR 0,56; 95% CI 0,46–0,69; p < 0,00001). Podávání rosuvastatinu vedlo také ke snížení výskytu jednotlivých ukazatelů: infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody, a dokonce i k poklesu celkové mortality. V léčené skupině byla hladina LDL cholesterolu snížena o 50 %, na 1,4 mmol/l (medián), a hladina CRP o 37 %.
Úvod
Přibližně polovina akutních infarktů myokardu a cévních mozkových příhod proběhne u jinak zdravých jedinců, jejichž hladina LDL cholesterolu je pod hranicí doporučenou pro zahájení léčby. Podle analýz starších primárně preventivních studií se však zdá, že z léčby statinem mohou mít prospěch i jedinci s normální nebo nižší hladinou LDL cholesterolu, kteří mají zvýšenou hladinu
C-reaktivního proteinu (CRP). Studie JUPITER (Justifi
cation for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [1] byla proto uspořádána
k ověření hypotézy, že rosuvastatin v dávce 20 mg den
ně podávaný v primární prevenci zdravým jedincům s nor
mální hladinou LDL cholesterolu, ale se zvýšeným vyso
ce senzitivně měřeným CRP (hsCRP) povede ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod.
Metodika
Uspořádání studie
JUPITER byla randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná,
mul
ticentrická studie, která probí
ha
la ve 26 zemích [1]. Pacienti byli randomizováni v pomě
ru
1 : 1 k užívání 20 mg rosuvastatinu nebo placeba, sle
dování bylo plánováno na dobu 5 let. Primárním cílovým ukazatelem byl výskyt první kardiovaskulární příhody (nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, revaskularizační výkon na tepnách, kardiovaskulární úmrtí). Sekundárním cílovým ukazatelem potom byly jednotlivé složky primárního endpointu a celková mortalita.
Sledovaná populace
Do studie JUPITER byli zařazováni muži starší 50 let a ženy starší 60 let, kteří neměli v anamnéze kardiovaskulární onemocnění nebo diabetes, jejich hladina LDL cholesterolu byla nižší než 3,4 mmol/l a hladinu hsCRP měli vyšší než 2 mg/l. Vylučovacími kritérii byly součas
ná hypolipidemická léčba, hormonální substituční tera
pie, jaterní dysfunkce (hladina alaninaminotransferázy, ALT, vyšší než dvojnásobek horního limitu normy), hladina
kreatinkinázy vyšší než trojnásobek horního limitu nor
my, hladina
kreatininu vyšší než 176,8
m
mol/l, nekontrolovaná hyper
ten
ze (≥ 190/100 mm Hg), maligní nádorové one
moc
nění v posledních 5 letech, nekontrolovaná hypoty
reóza,
anamnéza abúzu alkoholu a drog, imunosupresiv
ní
léč
ba a zánětlivá onemocnění jako artritida, lupus, ulcerózní
kolitida nebo Crohnova nemoc.
Statistická analýza
Studie byla vedena počtem kardiovaskulárních příhod (event-driven); při výskytu 520 primárních cílových ukazatelů měla 90% sílu zjistit 25% snížení výskytu příhod. Plánovány byly dvě interim analýzy. Všechny primární analýzy byly prováděny podle původního léčebného záměru (intention-to-treat); k výpočtu poměru rizik – hazard ratio (HR), 95% interval spolehlivosti (CI) – byl použit Coxův model proporcionálního hazardu.
Výsledky
Studie JUPITER byla ukončena předčasně na základě výsledků první interim analýzy, po zařazení 17 802 jedinců s mediánem sledování 1,9 roku. Mezi skupinou léčenou rosuvastatinem a placebovou skupinou nebyl rozdíl v základních charakteristikách souboru, včetně prů
měrného věku (66 let), ani v zastoupení pohlaví (cca 38
% žen) či ve výskytu metabolického syndromu (cca 41 %). Vstupní hladiny hsCRP v rosuvastatinové a placebové skupině byly 4,2 vs. 4,3 mg/l (NS), hladiny LDL cholesterolu 2,8 mmol/l v obou skupinách, HDL cholesterolu 1,27 mmol/l v obou skupinách.
Při ukončení studie byl ve skupině léčené rosuvasta
ti
nem medián LDL cholesterolu 1,4 mmol/l (pokles o 50 %)
a medián hsCRP 2,2 mg/l (pokles o 37 %); hladina trig
lyceridů byla snížena o 17 %, hladina HDL cholesterolu ovlivněna nebyla.
Výskyt primárního cílového ukazatele byl zaznamenán u 142 pacientů ve skupině léčené rosuvastatinem
a u 251 nemocných ve skupině, která dostávala place
bo (HR 0,56; 95% CI 0,46–0,69; p < 0,00001), viz
graf 1
a
tab. 1
. Podle Kaplanovy-Meierovy analýzy léčba rosuvastatinem, který je podáván 31 pacientům v dávce 20 mg po dobu 4 let, zabrání výskytu jedné kardiovaskulární příhody.
Léčba rosuvastatinem vedla rovněž k poklesu výskytu jednotlivých sekundárních endpointů: infarktu myokardu (HR 0,46; 95% CI 0,30–0,70; p = 0,0002), cévní mozkové příhody (HR 0,52; 95% CI 0,34–0,79; p = 0,002), tepenné revaskularizace nebo nestabilní anginy pectoris (HR 0,53; 95% CI 0,40–0,70; p < 0,00001) a endpointu kombinujícího kardiovaskulární úmrtí, nefa
tální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou přího
du (HR 0,53; 95% CI 0,40–0,69; p < 0,00001), viz
tab. 1
.
Ve skupině léčené rosuvastatinem byl navíc zaznamenán i významný pokles celkové mortality (HR 0,80; 95% CI 0,67–0,97; p = 0,02), viz
tab. 1
.
Podobný příznivý účinek rosuvastatinu byl nalezen též
ve všech sledovaných podskupinách podle věku, pohla
ví, přítomnosti tradičních rizikových faktorů či Framing
hamského rizikového skóre. Léčba byla úspěšná dokon
ce i u jedinců, u nichž byla zvýšená hladina CRP jediným rizikovým faktorem.
Bezpečnost léčby
Mezi skupinami nebyl zjištěn rozdíl v celkovém výskytu nežádoucích příhod ani ve výskytu myopatií. V průběhu celé studie byl zaznamenán pouze jeden nefatální případ rabdomyolýzy, a to v rosuvastatinové skupině u devadesátiletého pacienta s febrilní chřipkou, pneumonií a myopatií indukovanou traumatem. Skupiny se nelišily v záchytu nově diagnostikovaných nádorových, hematologických, gastrointestinálních, renálních nebo jaterních onemocnění ani ve výskytu elevace ALT. V rosuvastatinové skupině byla zaznamenána lehce vyšší glomerulární filtrace (66,8 vs. 66,6 ml/min/1,73 m2, p = 0,02), ale také lehce vyšší hladina glykovaného hemoglobinu (5,9 % vs. 5,8 %, p = 0,001) a více případů nově hlášeného diabetu (270 vs. 216, p = 0,01), přičemž hodnota glykémie nalačno a glykosurie se nelišila.
Závěr
Studie JUPITER přinesla několik velmi zajímavých výsledků, o kterých lze předpokládat, že se velmi brzy uplatní také v doporučených postupech a v klinické praxi. JUPITER je doposud největší studie, která ukázala na příznivé působení rosuvastatinu, nejnovějšího statinu na našem trhu, a jedna z nejrozsáhlejších statinových studií vůbec. Do této studie byli zařazováni jedinci s relativně
nízkým rizikem kardiovaskulární příhody; přesto se uká
za
lo, že tato populace má významný prospěch z intenziv
ní statinové léčby; přínos léčby byl zaznamenán dokonce
i v podskupinách s nejnižším rizikem. Je zajímavé, že
polo
vina nemocných v léčené skupině měla hladinu LDL cho
lesterolu nižší než 1,4 mmol/l a také pro tuto podskupi
nu znamenala léčba rosuvastatinem přínos. Nabízí se proto otázka, zda hranice doporučované v současnosti pro zahájení léčby a cílové hodnoty pro léčbu hypercholesterolémie nepotřebují revizi a výrazné snížení směrem dolů (na což ukazují i další práce z poslední doby); studie JUPITER však nevypovídá o mechanismu příznivého účinku rosuvastatinu – nelze tedy říci, zda za snížením výskytu kardiovaskulárních příhod stojí snížení hladiny LDL cholesterolu, snížení hladiny hsCRP, nebo nějaký jiný mechanismus. Studie JUPITER ukazuje také na význam hsCRP při určování rizika a při rozhodování o zahájení léčby statinem.
Key words:
rosuvastatin – statin – cholesterol – C-reactive protein – primary prevention.
Seznam použité literatury
- [1] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 295–207.