Studie ORBITA

ORBITA (The Objective Randomized Blinded Investigation with optimal medical Therapy of Angioplasty in stable angina) byla randomizovaná studie srovnávající účinek perkutánní koronární intervence (PCI) a placeba na délku trvání cvičení nemocných se stabilní anginou pectoris (AP). Tato studie byla unikátní v tom, že jako první srovnávala vliv skutečně provedené PCI a „shame“ procedury, tedy výkonu, kdy byl pacient na katetrizačním sále jako při PCI, měl však pouze 15 minut zavedené cévky, ale významná stenóza zůstala neošetřena.

Metodika

Protokol studie byl velmi pečlivě připravený: zařazováni byli nemocní ve věku 18–85 let trpící stabilní AP (nebo jejím ekvivalentem) a prokázanou jednou významnou stenózou jedné věnčité tepny (≥ 70 %). Po zařazení do studie následovaly dvě konsekutivní fáze: v první byla v průběhu šesti týdnů optimalizována medikamentózní terapie, po této fázi proběhla zaslepená randomizace během PCI procedury, po ní pak období dalších šesti týdnů, po kterém byl vyhodnocen efekt léčby PCI nebo placebovou procedurou. Autoři studie věnovali maximální pozornost komplexnímu vyšetření nemocných před výkonem i po něm. Vyšetření před randomizací zahrnulo vyhodnocení stupně AP, stanovení funkční kapacity, hodnocení kvality života (dle dotazníku EQ 5D 5L) a dobutaminovou zátěžovou echokardiografii.

Diagnostická selektivní koronarografie byla provedena radiálním nebo femorálním přístupem, invazivní vyšetření dále zahrnovalo zhodnocení frakční průtokové rezervy (fractional flow reserve, FFR), indexu iFR (instant wave free ratio) ke zhodnocení funkční významnosti stenóz. Randomizace k PCI nebo k „shame“ proceduře probíhala až na katetrizačním sále, tým v předsálí ani tým, který nemocné sledoval po proceduře, nedostal informaci, zda byla PCI skutečně provedena (balonková dilatace, implantace lékového stentu a postdilatace k optimalizaci výsledku PCI). Po výkonu byli všichni nemocní za šest týdnů vyšetřeni stejnými neinvazivními metodami jako před procedurou, vyšetřující opět nevěděli, jaký typ výkonu (skutečná PCI, nebo „shame“ PCI) byl u nemocného proveden. Po tomto následném komplexním vyšetření byla studie odslepena a nemocní z placebové větve studie měli možnost po konzultaci podstoupit PCI, pokud se pro ni rozhodli.

Primární cílový ukazatel studie představovala změna v délce trvání cvičení mezi skupinami před PCI a po jejím provedení (doba cvičení v sekundách), sekundárních cílových ukazatelů byla celá řada: závažnost AP podle kanadské klasifikace, vrcholová spotřeba kyslíku, rozdíl v délce trvání cvičení ke vzniku depresí ST segmentu o 1 mm, kvalita života podle uvedeného dotazníku, Duke skóre zátěžového testu a změna indexu wall motion score (WMSI) z dobutaminové echokardiografie.

Výsledky

Z 368 nemocných s AP a s významným postižením jedné věnčité tepny vstoupilo do fáze optimalizace medikace 230 nemocných a z nich pak bylo finálně randomizováno 200 nemocných (105 nemocných k PCI a 95 nemocných k falešné proceduře). Základní demografická data byla v obou skupinách obdobná, 98 % sledovaných mělo AP II.–III. třídy podle Canadian Cardiovascular Society (CCS). Medikace byla také v obou skupinách nemocných obdobná, zahrnovala kyselinu acetylsalicylovou a další antiagregancium (98 % vs. 99 %), statin (94 % vs. 96 %), betablokátor (78 %) a blokátor kalciových kanálů (91 %). Z hlediska postižení věnčitých tepen byl nejčastěji postižen ramus interventricularis anterior levé věnčité tepny (69 % všech nemocných), stenóza v procentech plochy tepny byla v průměru 84,4 %. Všechny stenózy ve skupině PCI byly ošetřeny lékovými stenty, průměrná délka implantovaných stentů byla 24 mm a po postdilataci (u 75 % nemocných) byl vnitřní rozměr stentu 3,1 mm. K hodnocení délky trvání cvičení byly získány výsledky z doby před randomizací a po šestitýdenním sledování (follow up) od 104 nemocných ze skupiny PCI a 90 nemocných ze skupiny placeba. Bazální délka trvání cvičení byla ve skupině PCI delší než ve skupině placebové a její prodloužení po provedené intervenci (primární cílový ukazatel studie) činilo 28,4 sekundy ve skupině PCI a 11,8 sekundy ve skupině placebové procedury, rozdíl byl tedy 16,6 sekundy a nebyl statisticky významný (p = 0,200). Také ve všech hodnotách sledovaných sekundárních cílových ukazatelů nebyly nalezeny rozdíly mezi oběma skupinami nemocných, jedinou výjimkou byla dobutaminová echokardiografie, kde došlo k významně lepšímu výsledku parametru WMSI ve skupině PCI.

Prezentace výsledků a diskuse

Z výsledků pak v diskusi autoři uzavírají, že studie ORBITA byla první randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která prokázala, že u stabilní AP s hemodynamicky významnou jednou stenózou jedné věnčité tepny PCI významně neprodloužila dobu trvání cvičení ve srovnání s procedurou placebovou. Protože si autoři byli také vědomi toho, že PCI je v léčbě stabilní AP používána standardně již více než 40 let a případný dopad očekávaného výsledku může být nesmírný, věnovali uspořádání studie a také diskusi o výsledcích velkou pozornost. Především pečlivě připravili posouzení klinického stavu, optimální postupně vyladěné farmakoterapie a co nejpřesnější vyhodnocení dopadu použité léčby. Nevýznamný rozdíl ve výsledku primárního cílového ukazatele studie – tedy v prodloužení doby trvání cvičení provázené také nevýznamnými rozdíly v sekundárních sledovaných parametrech – uzavírají proto jako doklad o tom, že PCI prováděná v situaci optimálně nastavené farmakoterapie (nemocní měli průměrně 2,9 antianginózního léku v obou skupinách) přináší sice symptomatickou úlevu, ale nelze také vyloučit významnou složku placebo efektu.

Prezentace studie na kongresu Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT) v Denveru a její současná publikace v časopise Lancet [1] vzbudily velkou pozornost – již jeden den po publikaci bylo zaznamenáno 849 odkazů na Twitteru (ve srovnání se studií SENIOR prezentovanou a publikovanou ve stejné době – zde pouze 21 odkazů!), dostalo se jí pozornosti také v New York Times [2], kde byl text kritický: „… procedura používaná k úlevě od bolestí na hrudníku u stovek tisíc nemocných ročně je zbytečná u většiny z nich…“ Také komentář v Lancetu měl provokativní název „Poslední hřebík do rakve PCI u stabilní anginy?“[3]. Autoři tohoto komentáře poukazují především na fakt, že koronární intervence jsou prováděny ve stovkách tisíc výkonů ročně, aniž by bylo v randomizované studii prokázáno, že mají příznivější efekt než léčba konzervativní. Striktně navrhují úpravu současných doporučených postupů platných pro léčbu AP i s poukazem na komplikace, které PCI mohou provázet.

Brzy byly také publikovány články, které se k výsledkům studie ORBITA stavějí kriticky a poukazují na fakta, jež význam studie omezují. Mezi ty hlavní patří následující faktory: malá velikost souboru, zaměření na nemocné se stabilní AP, s dobrou funkcí levé komory srdeční, krátká doba sledování, za nepřesný je také označován způsob hodnocení pomocí parametru délky trvání cvičení, která byla mezi skupinami rozdílná již v bazálních hodnotách. Významný byl také výběr nemocných – měli postiženu pouze jednu věnčitou tepnu a pouze jednu stenózu – takových nemocných dnes přichází k výkonu jen velmi málo, v katetrizačních laboratořích dominují nemocní s postižením více tepen, s komplexními nálezy, s dysfunkcí levé komory. Obecně se tedy nedá očekávat, že bychom v katetrizačních laboratořích v nejbližší době pocítili významný „odliv“ nemocných. Je pravděpodobné, že zastánci konzervativních postupů připraví studie větší a delšího trvání, opět zaměřené na problematiku využívání PCI u stabilní AP. Pro nás a právě teď považuji za nutné, abychom se nad každou indikací PCI u našich nemocných zamysleli, nakolik je skutečně správná, a abychom se naučili využívat v léčbě našich nemocných také uvedenou „optimalizaci“ farmakoterapie, která je velmi přínosná.

Poznámka autora tohoto sdělení na závěr: Když se podíváme na „sílu médií“ vyjádřenou jednak v komentáři v časopise Lancet „… hřebík do rakve PCI…“ a v titulu článku v New York Times „Unbelievable: Heart Stents Fail to Ease Chest Pain“, vidíme, jak pouhé nadpisy mohou být zavádějící a jak vůbec nevyjadřují realitu skutečné praxe, přitom ovšem významně ovlivní široké veřejné mínění.