Studie PARAGON‑HF (Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction)

Souhrn:
Widimský J. Studie PARAGON‑HF (Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction). Remedia 2020; 30: 129–130.
Studie PARAGON‑HF sledovala léčbu kombinací sakubitril/valsartan u nemocných se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF). Pacienti byli randomizováni k léčbě sakubitril/valsartanem, nebo valsartanem samotným. Terapie sakubitril/valsartanem nevedla u nemocných s chronickým HFpEF k signifikantnímu poklesu rizika hospitalizací pro srdeční selhání a ke snížení kardiovaskulární mortality, avšak trend k vyšší klinické účinnosti ve srovnání se samotným valsartanem se zdá být nepochybný.

Summary:
Widimsky J. PARAGON‑HF study (Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction). Remedia 2020; 30: 129–130.
PARAGON‑HF study evaluated the treatment with sacubitril/valsartan in patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Patients were randomised to treatment with sacubitril/valsartan or valsartan alone. The therapy with sacubitril/valsartan did not lead to significant decrease in risk of hospitalisations for heart failure and decrease in cardiovascular mortality in patients with chronic HfpEF. However, the trend towrds higher clinical efficacy in comparison with valsartan alone is unquestionable.

Key words: sacubitril/valsartan, PARAGON‑HF, heart failure with preserved ejection fraction

V sekci Hot Lines v průběhu recentního Evropského kardiologického kongresu v Paříži v roce 2019 byly prezentovány výsledky studie PARAGON HF s kombinací sakubitril/valsartan (inhibitor neprilysinu‒blokátor receptorů pro angiotenzin II typu 1) v léčbě nemocných s chronickým srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ­ejection fraction, HFpEF). Současně s prezentací této studie byly její závěry publikovány v časopise New Eng­land Journal of Medicine [1]. Povšimněme si stručně hlavních výsledků klinického hodnocení PARAGON HF.

V dřívější studii PARADIGM HF vedlo podávání sakubitril/valsartanu (angiotensin receptor–neprilysin inhibitor, ARNI) u nemocných s chronickým srdečním selháním a se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) ve srovnání s enalaprilem k signifikantnímu poklesu rizika hospitalizací pro srdeční selhání a ke snížení rizika kardiovaskulární mortality. U nemocných s HFpEF nemáme však dosud k dispozici žádnou přesvědčivě účinnou farmakologickou léčbu příznivě ovlivňující prognózu. Proto byla koncipována rozsáhlá randomizovaná mezinárodní mortalitní studie PARAGON HF, která si dala za cíl vyzkoušet účinky sakubitril/valsartanu u této formy srdečního selhání (HFpEF).

Základní metodika studie

Ve studii bylo randomizováno celkem 4 822 nemocných s diuretickou léčbou, s dušností podle klasifikace NYHA (New York Heart Association) II‒IV, s ejekční frakcí levé komory nejméně 45 %, se zvýšenými hodnotami natriuretických peptidů a strukturálním srdečním onemocněním (zvětšení levé síně a/nebo hypertrofie levé komory srdeční). Pacienti dostávali zaslepeným způsobem buď sakubitril/valsartan (cílová dávka činila 97 mg sakubitrilu + 103 mg valsartanu 2× denně), nebo valsartan samotný (cílová dávka 160 mg 2× denně). Primárním cílovým ukazatelem studie byl součet hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality. Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly změnu klasifikace NYHA, zhoršení renálních funkcí a změnu klinické klasifikace podle skóre dotazníku Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ se stupnicí 0‒100, vyšší skóre znamená méně symptomů a limitací) a zhodnocení bezpečnosti.

Hlavní výsledky

Ve větvi s léčbou sakubitril/valsartanem se vyskytlo v průběhu studie celkem 894 primárních příhod u 526 pacientů, zatímco ve větvi se samotným valsartanem bylo pozorováno celkem 1 009 primárních příhod u celkem 557 osob (poměr počtu [RR] 0,87; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,75‒1,01; p = 0,06), graf 1. Incidence kardiovaskulární mortality činila 8,5 % u sakubitril/valsartanové skupiny a 8,9 % u valsartanové skupiny (poměr rizik [HR] 0,95; 95% CI 0,79‒1,16). Výskyt hospitalizací pro srdeční selhání byl 690 ve skupině sakubitril/valsartanu a 797 ve skupině valsartanu (RR 0,85; 95% CI 0,72‒1,00).

Podávání sakubitril/valsartanu vedlo ke zlepšení funkční třídy NYHA u 15,0 % pacientů, ve valsartanové větvi bylo toto zlepšení pozorováno jen u 12,6 % osob (poměr šancí [OR] 1,45; 95% CI 1,13‒1,86). Renální funkce se zhoršily u 1,4 %, resp. u 2,7 % osob (HR 0,50; 95% CI 0,33‒0,77). Průměrná změna skóre KCCQ po osmi měsících léčby byla o 1,0 bodu vyšší (95% CI 0,0‒2,1) u nemocných užívajících sakubitril/valsartan. U pacientů ve skupině se sakubitril/valsartanem byl zaznamenán vyšší výskyt hypotenze a angioedému a současně nižší incidence hyperkalemie. Analýza celkem 12 předem specifikovaných podskupin naznačila klinický prospěch z léčby sakubitril/valsartanem u žen a u osob s nižší ejekční frakcí levé komory. Primární a sekundární cílové ukazatele studie PARAGON HF jsou shrnuty v tabulce 1.

Hlavní závěry studie

Léčba kombinací sakubitril/valsartan nevedla u nemocných s chronickým HFpEF k signifikantnímu poklesu rizika hospitalizací pro srdeční selhání a ke snížení kardiovaskulární mortality.

Stručný komentář

Podávání sakubitril/valsartanu nedosáhlo sice statisticky významných rozdílů ve vztahu ke snížení rizika výskytu primárního cílového ukazatele, avšak trend k vyšší klinické účinnosti ve srovnání se samotným valsartanem se zdá být nepochybný. Je pravděpodobné, že pokud by sledování trvalo o šest měsíců déle, byly by již výsledky významnější (viz graf 1). Kombinace sakubitril/valsartan nepochybně prokázala vyšší účinnost v podskupině osob s nižší ejekční frakcí  levé komory – méně než 57 %, kde došlo k významné redukci rizika výskytu primárního cílového ukazatele o 22 % (RR 0,78, 95% CI 0,64‒0,95). Podobně významná účinnost byla pozorována u žen (pokles rizika o 27 %; RR 0,73, 95% CI 0,59‒0,90). Zda se na těchto rozdílech mezi pohlavími může podílet nižší výskyt amyloidózy u žen či jiné mechanismy, bude jistě předmětem dalších zkoumání. Zajímavé jsou rovněž rozdíly v nefroprotektivitě ‒ léčba sakubitril/valsartanem vedla k markantnímu snížení rychlosti deteriorace renálních funkcí oproti samotnému valsartanu.