Studie PEGASUS TIMI 54: dlouhodobé podávání ticagreloru u pacientů po infarktu myokardu

Souhrn:
Délka trvání duální protidestičkové léčby po akutním koronárním syndromu je dle doporučených postupů 12 měsíců. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie PEGASUS TIMI 54 zkoumala účinky dlouhodobého podávání ticagreloru (přidaného k léčbě kyselinou acetylsalicylovou) u pacientů 1–3 roky po akutním infarktu myokardu. Primárním kombinovaným cílovým ukazatelem účinnosti léčby bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, jako primární cílový ukazatel bezpečnosti bylo sledováno krvácení. Celkem bylo randomizováno 21 162 pacientů rozdělených rovnoměrně do větve léčené 90 mg ticagreloru 2× denně, 60 mg ticagreloru 2× denně a do větve s placebem. Medián doby sledování byl 33 měsíců. Obě dávky ticagreloru za dobu tří let statisticky významně snížily výskyt primárního cílového ukazatele: byl zaznamenán ve větvi s ticagrelorem 2 × 90 mg u 7,85 % nemocných, u 7,77 % ve větvi s ticagrelorem 2 × 60 mg a v 9,04 % v placebové větvi (pro ticagrelor 2 × 90 mg vs. placebo byl poměr rizik – hazard ratio, HR = 0,85, interval spolehlivosti – 95% CI: 0,75–0,96; p = 0,0080; pro ticagrelor 2 × 60 mg vs. placebo HR = 0,84, 95% CI: 0,74–0,95; p = 0,0043). Takzvané velké krvácení se ve větvi s léčbou 90 mg ticagreloru vyskytlo ve 2,6 % (HR = 2,69, p < 0,001 vs. placebo), ve větvi se 60 mg ticagreloru ve 2,3 % (HR = 2,32, p < 0,001 vs. placebo), v placebové větvi v 1,06 %; obdobně v případě tzv. malého krvácení (1,31 % vs. 1,18 % vs. 0,36 %, p < 0,001). Důležité je, že výskyt intrakraniálního a fatálního krvácení ve skupině s aktivní léčbou se nelišil od skupiny s placebem a byl hluboko pod 1 %. Výsledky studie lze shrnout konstatováním, že duální protidestičková léčba ticagrelorem a kyselinou acetylsalicylovou za doporučovaný horizont 12 měsíců snižuje výskyt kardiovaskulárních komplikací, byl zaznamenán zvýšený výskyt velkého i malého krvácení, ale nedošlo ke zvýšení výskytu intrakraniálního či fatálního krvácení.

Key words: ticagrelor, acute coronary syndrome, trial, PEGASUS TIMI 54, PLATO.

Summary:
Recommended duration of the dual antiplatelet therapy following acute coronary syndrome is 12 months. Randomized, dual blinded, placebo controlled study PEGASUS TIMI 54 studied the long time treatment with ticagrelor (in combination with aspirin) in patients one to three years after acute myocardial infarction. Primary efficacy endpoint was the composite of cardiovascular death, myocardial infarction, and stroke. Primary safety endpoint was bleeding. All together there were 21,162 patients randomized to the arm treated with 90 mg ticagrelor bid, to the arm treated with 60 mg ticagrelor bid, and to placebo. Median follow up time was 33 months. Both dosages of ticagrelor lead to statistically significant decrease in primary endpoint rate, which was 7.85% in the 2×90mg ticagrelor group, 7.77% in the 2×60mg ticagrelor group, and 9.04% in the placebo group (hazard ratio for the comparison of ticagrelor 2×90mg vs. placebo: HR=0.85, 95% confidence interval – 95% CI: 0.75–0.96, p=0.0080; hazard ratio for the comparison of ticagrelor 2×60 mg vs. placebo: HR = 0.84, 95% CI: 0.74–0.95; p=0.0043). Major bleeding rate was increased both in the 90 mg ticagrelor arm (2.6%, HR 2.69, p<0.001) and in the 60 mg ticagrelor arm (2.3%, HR 2.32, p<0.001) compared to the placebo arm (1.06%). Minor bleeding rate was also increased (1.31% vs. 1.18% vs. 0.36%, respectively; p<0.001). Importantly, intracranial and fatal bleedings were very rare in all groups. It can be concluded that the dual antiplatelet therapy with ticagrelor and aspirin is associated with decrease of cardiovascular event rate, accompanied by increased rate of both major and minor bleedings but not by increase in the intracranial or fatal bleeding rate.

Úvod

V současné době je doporučeno podávat duální protidestičkovou léčbu po akutním koronárním syndromu po dobu 12 měsíců [1]. Ve studii PEGASUS‑TIMI 54 [2] byl podáván ticagrelor pacientům s anamnézou akutního infarktu myokardu 1–3 roky před randomizací.

Ticagrelor je účinný reverzibilní přímo působící antagonista receptoru P2Y12. Jeho účinnost byla prokázána ve studii PLATO [3] u pacientů s akutním koronárním syndromem, a to při 12měsíční léčbě.

Studie PEGASUS je tedy dalším logickým pokračováním hodnocení příznivého účinku ticagreloru na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod.

Výběr nemocných a cíle studie

Populaci tvořili stabilní pacienti starší 50 let s anamnézou infarktu myokardu v období 1–3 roky před zařazením do studie a s alespoň jedním dalším rizikovým faktorem (věk nad 65 let, diabetes mellitus, recidiva infarktu myokardu více než rok před zařazením do studie, koronární onemocnění zahrnující více věnčitých tepen nebo renální insuficience s clearance kreatininu < 60 ml/min), kteří tolerovali léčbu kyselinou acetylsalicylovou.

Vyloučeni byli pacienti vyžadující antikoagulační léčbu nebo léčbu blokátory receptoru P2Y12 s anamnézou krvácení, ischemické cévní mozkové příhody, s rizikem bradykardie a těžkým ledvinným či jaterním onemocněním.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k léčbě 90 mg ticagreloru 2× denně, 60 mg ticagreloru 2× denně nebo k podávání placeba; uvedená medikace byla přidána k antiagregační léčbě kyselinou acetylsalicylovou (75–150 mg), kterou užívali všichni pacienti bez ohledu na randomizaci. Léčbu předčasně ukončilo 32 % pacientů ve větvi s 90 mg ticagreloru, 28,7 % ve větvi s 60 mg ticagreloru a 21,4 % v placebové skupině.

Klinické hodnocení mělo potvrdit či vyvrátit správnost předpokladu, že přidání ticagreloru ke standardní léčbě kyselinou acetylsalicylovou u pacientů více než rok a méně než tři roky po akutním infarktu myokardu sníží výskyt kardiovaskulárních příhod.

Primární cílový ukazatel účinnosti byl složený – zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu. Primárním cílovým ukazatelem bezpečnosti bylo krvácení dle klasifikace TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction).

Základní charakteristika a výsledky

Studie probíhala od října roku 2010 do května 2013 ve 31 zemích světa a randomizovala celkem 21 162 pacientů. Základní charakteristiky souboru pacientů shrnuje tab. 1, charakteristiky kvalifikujících koronárních událostí shrnuje tab. 2.

Ve srovnání s placebem snížily obě dávky ticagreloru statisticky významně výskyt primárního cílového ukazatele účinnosti léčby (po třech letech sledování dosahoval ve větvi 90 mg 7,85 %, ve větvi 60 mg 7,77 % a v placebové větvi 9,04 %), viz graf 1, ovšem za cenu statisticky významně zvýšeného výskytu tzv. velkého krvácení dle TIMI (po třech letech sledování ve větvi 90 mg 2,6 %, ve větvi 60 mg 2,3 % a v placebové větvi 1,06 %), viz graf 2. Výskyt fatálního krvácení či krvácení do mozku se statisticky mezi skupinami nelišil (0,63 % vs. 0,71 % vs. 0,60 %).

Diskuse

Přes pozitivní výsledky studie bude patrně třeba ještě více času ke zhodnocení postavení duální antiagregace v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční. Zatímco v případě akutního koronárního syndromu pozitivní vliv duální antiagregace jasně převažuje nad riziky krvácení, v sekundární prevenci již tak zřejmý rozdíl není. Z výsledků studie PEGASUS‑TIMI 54 se dá odhadnout, že na každých 10 000 pacientů, kteří zahájí léčbu 90 mg ticagreloru, zabrání tento přístup 40 kardiovaskulárním příhodám a vede ke 42 krvácením za rok. Dávka 60 mg ticagreloru zabrání též 40 kardiovaskulárním příhodám za cenu 31 krvácení ročně. Snížení výskytu kardiovaskulárních příhod oproti placebu tedy představuje v absolutních číslech 1,25 % za tři roky léčby. Nutno ovšem podotknout, že se jedná o závažné, tzv. tvrdé kardiovaskulární příhody: smrt, infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu. Přesto nelze nevidět, jak obrovské ekonomické náklady jsou s tímto snížením rizika spojeny. Na to, zda a jak ovlivní výsledky této studie klinickou praxi, je tedy zatím třeba ještě počkat.

Nicméně při studiu výsledků uskutečněných studií se stále více vynořuje otázka, zda se v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční nepřiblížil čas k provedení studie, kdy by se účinnost a bezpečnost nových antiagregancií hodnotila proti kyselině acetylsalicylové, nikoliv v kombinační duální léčbě.