Studie RE‑DUAL PCI ‒ perkutánní koronární intervence u pacientů s fibrilací síní léčených dabigatranem

Úvod a cílový ukazatel studie

Perorální antikoagulační léčba představuje nejúčinnější prostředek k redukci rizika ischemických cévních mozkových příhod a systémových embolizací u pacientů s fibrilací síní.

Nemocní, kterým je prováděna perkutánní koronární intervence (PCI) s implantací stentu pro akutní i chronické manifestace ischemické choroby srdeční, podle současných doporučení vyžadují po určitou dobu duální protidestičkovou terapii. Při nutnosti koronární intervence u pacienta s fibrilací síní tedy byla do nedávné doby považována trojitá antitrombotická léčba za jediné řešení. Kombinace dvou protidestičkových léků s perorálním antikoagulanciem je však spojena s výrazným zvýšením výskytu krvácivých příhod. Snížení rizika krvácení je možno dosáhnout kombinací antagonisty vitaminu K se samotným inhibitorem destičkového receptoru P2Y₁₂ bez kyseliny acetylsalicylové (ASA) [1]. Další možnost zlepšení bezpečnosti kombinované antitrombotické léčby přinášejí nová perorální antikoagulancia.

Cílem klinické studie RE DUAL PCI bylo porovnat bezpečnost a účinnost přímého inhibitoru trombinu dabigatran etexilátu v kombinaci s inhibitorem P2Y₁₂ s tradiční trojitou antitrombotickou terapií u pacientů s fibrilací síní podstupujících PCI s implantací stentu.

Charakteristika souboru pacientů a metodika

Do této mezinárodní otevřené studie bylo zařazeno celkem 2 725 pacientů ve 414 centrech.

Pacienti byli randomizováni buď k tradiční trojité terapii antagonistou vitaminu K, ASA a inhibitorem P2Y₁₂, nebo k léčbě přímým perorálním inhibitorem trombinu dabigatran etexilátem v dávce 110 mg nebo 150 mg dvakrát denně v kombinaci s protidestičkovou monoterapií inhibitorem P2Y₁₂. Do studie byli zařazováni nemocní se všemi typy nevalvulární fibrilace síní, pokud jim byla provedena PCI pro stabilní nebo akutní formu ischemické choroby srdeční s implantací kovového nebo lékového stentu v posledních 120 hodinách. Ve skupině s trojitou terapií bylo podávání ASA ukončeno po jednom měsíci u pacientů s kovovými stenty a po třech měsících u pacientů s lékovými stenty. Všichni nemocní dostávali buď klopidogrel v dávce 75 mg denně, nebo tikagrelor v dávce 90 mg dvakrát denně po dobu minimálně 12 měsíců po randomizaci (obr. 1). Výběr protidestičkového léku byl ponechán na lékaři. Dávka warfarinu byla upravována s cílem dosažení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (international normalized ratio, INR) v rozmezí 2,0‒3,0. Pacienti byli kontrolováni každé tři měsíce, minimální doba sledování představovala šest měsíců. Primárním cílovým ukazatelem byl výskyt závažného nebo klinicky významného nezávažného krvácení podle definice Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (International Society for Thrombosis and Hemostasis, ISTH). Hlavním sekundárním ukazatelem účinnosti byl výskyt kombinace tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a systémová embolizace), úmrtí a neplánovaných revaskularizací [2].

Výsledky studie

Průměrný věk zařazených pacientů byl 70,8 roku. Nebyl zaznamenán významný rozdíl v průměrném skóre CHA₂DS₂ VASc (hodnocení rizika vzniku tromboembolických příhod u pacientů s fibrilací síní) a ve skóre HAS BLED (riziko krvácení) v jednotlivých léčebných skupinách. Akutní koronární syndrom byl důvodem k provedení PCI v 50,5 % případů. Lékové stenty byly použity u 82,6 % nemocných. Většina pacientů byla léčena klopidogrelem, pouze 12 % dostávalo tikagrelor. Průměrná doba sledování činila 14 měsíců. Primární bezpečnostní ukazatel studie (závažné a klinicky významné nezávažné krvácení podle definice ISTH) se vyskytl u 15,4 % pacientů léčených kombinací dabigatranu 110 mg a inhibitoru P2Y₁₂ ve srovnání s 26,9 % u odpovídající skupiny léčené warfarinem a duální protidestičkovou léčbou (poměr rizik [HR] 0,52; p < 0,001). Ve skupině nemocných, kteří dostávali dabigatran v dávce 150 mg, činil výskyt primárního cílového ukazatele 20,2 % oproti 25,7 % při trojité terapii s warfarinem (HR 0,72; p < 0,001) (graf 1A, B). Statisticky významně byly při léčbě oběma dávkami dabigatranu zmírněny i další typy krvácivých komplikací (závažné krvácení podle klasifikace ISTH i TIMI [Thrombolysis In Myocardial Infarction], všechny typy krvácení i intrakraniální krvácení).

Počet pacientů zařazených do studie neumožnil definitivně zjistit rozdíly v účinnosti léčby. Při porovnání obou skupin nemocných léčených dabigatranem s trojitou léčbou byla však ve výskytu hlavního sekundárního složeného ukazatele účinnosti (kombinace tromboembolických a ischemických příhod, úmrtí a neplánovaných revaskularizací) statisticky významně prokázána non inferiorita (incidence 13,7 % vs. 13,4 %; HR 1,04; p = 0,005) (graf 2A, B) [3].

Závěry pro praxi

Antitrombotická terapie u pacientů s fibrilací síní, jimž je prováděna PCI pro akutní i chronické formy ischemické choroby srdeční, by měla splňovat dva základní předpoklady. Na jedné straně je třeba dosáhnout dostatečné účinnosti v prevenci tromboembolických a ischemických komplikací, na straně druhé je třeba omezit riziko krvácení. Studie RE DUAL PCI přinesla první zkušenost s přímým inhibitorem trombinu dabigatranem v této klinicky významné indikaci. Studie přesvědčivě ukázala, že dabigatran etexilát v obou dávkách, které jsou již řadu let schváleny pro léčbu fibrilace síní, v kombinaci s protidestičkovou monoterapií inhibitorem receptoru P2Y₁₂ představuje bezpečnější a minimálně stejně účinnou alternativu k tradiční trojité antitrombotické terapii.