Studie RELAX‑AHF‑2: RELAXin in Acute Heart Failure na kongresu Heart Failure 2017

Serelaxin je lidský rekombinantní relaxin 2, původně peptid, který reguluje adaptaci mateřského organismu na těhotenství. Má několik vlastností, které jsou využitelné v léčbě akutního srdečního selhání: zvyšuje arteriální compliance, srdeční výdej a renální průtok, dilatuje arterie a snižuje systémovou vaskulární rezistenci. Způsobuje rovněž dilataci renálních arteriol, zlepšuje prokrvení ledvin a zvyšuje glomerulární filtraci. Relaxin stimuluje expresi vaskulárního endoteliálního růstového faktoru 2, a tím umožňuje angiogenezi v ischemických částech tkání a snižuje akumulaci kolagenu, což znamená podporu antifibrotického efektu. Mezi další účinky serelaxinu patří zvýšení produkce oxidu dusnatého, pokles agregace krevních destiček, pokles oxidačního stresu a infiltrace zánětlivými buňkami, snížení apoptózy a snížení vápníkového přetížení buňky [1].

Primárním cílovým ukazatelem studie RELAX AHF bylo odstranění dušnosti do pátého dne hospitalizace pro akutní srdeční selhání. Toto sledování nebylo navrženo jako mortalitní, a bylo proto velkým překvapením, když byl zjištěn dlouhodobý pozitivní efekt hodnocený jako snížení 180denní mortality, a to jak celkové, tak kardiovaskulární (tab. 1).

Na základě těchto překvapivých pozitivních výsledků byla naplánována studie RELAX AHF 2 (RELAXin in Acute Heart Failure 2), jejímiž primárními cílovými ukazateli byly parametry mortalitní [3].

Jednalo se o mezinárodní multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, která hodnotila účinky a bezpečnost jednorázově podané infuze serelaxinu v délce 48 hodin a v dávce 30 µg/kg/min oproti standardní medikaci při akutním srdečním selhání. Primárním cílovým ukazatelem byla kardiovaskulární mortalita za 180 dnů a zhoršení srdečního selhání do pěti dnů od přijetí k hospitalizaci. Sekundárními cílovými ukazateli byly 180denní celková mortalita, délka hospitalizace a kardiovaskulární úmrtí nebo rehospitalizace pro srdeční či renální selhání do 180 dnů.

Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří byli hospitalizováni z důvodu akutního srdečního selhání. Klinicky měli známky dušnosti, městnání na RTG snímku, zvýšenou hodnotu mozkových natriuretických peptidů (brain natriuretic peptide, BNP) ≥ 500 pg/ml nebo N terminálního fragmentu natriuretického peptidu typu B (NT proBNP) ≥ 2 000 pg/ml. U pacientů ve věku nad 75 let nebo u pacientů s fibrilací síní byl požadavek na vstupní koncentrace natriuretických peptidů vyšší ‒ BNP ≥ 750 pg/ml nebo NT proBNP ≥ 3 000 pg/ml. Dále byl u nemocných kritériem systolický krevní tlak více než 125 mm Hg a mírné renální poškození – hodnota glomerulární filtrace (GFR) více než 25 ml/min/1,73 m² a méně než 75 ml/min/1,73 m². Pacienti měli být symptomatičtí i přes dávku 40 mg furosemidu intravenózně. Ejekční frakce levé komory nebyla kritériem pro zařazení, takže do studie mohli být zahrnuti nemocní jak se sníženou, tak se zachovanou ejekční frakcí. Pacienti byli randomizováni do 16 hodin od užití první dávky diuretika nebo od příjezdu do nemocnice. V průběhu hospitalizace byli nemocní do pátého dne denně klinicky sledováni, dále pak 14., 60., 120. a 180. den [3].

Výsledky studie byly poprvé prezentovány profesorem Teerlinkem a profesorem Metrou v sekci Hot lines na evropském kongresu Heart Failure v dubnu 2017 v Paříži [4,5].

Celkem bylo screenováno 7 554 pacientů v 35 zemích. Randomizováno bylo 3 274 pacientů k užívání serelaxinu a 3 271 do placebové větve (tab. 2).

Krevní tlak se u serelaxinu snížil již po 30 minutách a zůstal nižší až do pátého dne. Infuze s lékem byla trvale přerušena u 22 % nemocných užívajících serelaxin a u 15 % nemocných v placebové větvi. Nejčastějším důvodem pro ukončení terapie bylo snížení systolického krevního tlaku (84,1 % v případě serelaxinu a 79,3 % v placebové větvi).

Primární cílový ukazatel kardiovaskulární mortality za 180 dnů se vyskytl u 8,7 % pacientů v léčené skupině a u 8,9 % v placebové větvi (statisticky nesignifikantně, NS; graf 1) [4,5]. Primární cílový ukazatel zhoršení srdečního selhání do pátého dne se objevil u 6,9 % pacientů léčených serelaxinem a u 7,7 % pacientů v placebové větvi (NS; graf 2) [4,5]. V rámci hodnocených sekundárních cílových ukazatelů nebyly nalezeny rozdíly v celkové mortalitě za 180 dnů (11,2 % v případě serelaxinu a 11,9 % v placebové větvi).

Rovněž sekundární složený cílový ukazatel – kardiovaskulární úmrtí nebo rehospitalizace pro srdeční selhání ‒ se nelišil (24,3 % v případě serelaxinu a 24,9 % v placebové větvi; NS).

Také nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl mezi pacienty v délce hospitalizace ‒ u serelaxinu 9,4 dne versus 9,5 dne u placebové skupiny.

Bezpečnost serelaxinu byla srovnatelná s placebem, do pátého dne léčby byl výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem ‒ 53,1 % u serelaxinu versus 52,1 % v placebové skupině [4,5].

Závěr

Ačkoliv dřívější studie se serelaxinem prokázaly hemodynamickou účinnost a předznamenaly naději, že dojde i ke zlepšení přežívání pacientů se srdečním selháním, studie ­RELAX AHF 2 nedoložila účinek této látky v případě snížení kardiovaskulární mortality po 180 dnech či zlepšení srdečního selhání do pátého dne léčby. Je otázkou, do jaké míry se na tomto zjištění může podílet i fakt, že do studií RELAX byli zařazeni selektovaní nemocní (např. nesměli mít nízký krevní tlak, hodnota systolického krevního tlaku musela být více než 125 mm Hg). Z tohoto důvodu byl u nemocných zaznamenán i relativně menší výskyt ukazatelů jako mortalita a rehospitalizace [6].