Studie SUND

Studie SUND zjišťovala rozdíly v terapeutické účinnosti dosažení kontroly astmatu mezi režimy s flexibilním dávkováním kombinace budesonid/formoterol a fixním dávkováním kombinací budesonid/formoterol a salmeterol/fluticason. Flexibilní dávkování kombinace budesonid/ formoterol znamenalo při nižší denní dávce lepší kontrolu astmatu (měřeno jako OR dosažení týdne dobře kontrolovaného astmatu – WCAW) oproti fixnímu dávkování téže kombinace. Pacienti v režimu s flexibilním dávkováním měli méně často exacerbace než pacienti s fixním dávkováním kombinace salmeterol/fluticason (nesignifikantní snížení bylo zaznamenáno i pro FD režim budesonid/formoterol). Signifikantně byla snížena i četnost užití úlevové medikace oproti režimům s fixním dávkováním.

Úvod

Současné pokyny pro léčbu astmatu doporučují, společně s dobrou edukací pacienta, vytvoření individuálního písemného akčního plánu, tak aby bylo možno upravit dávkování kontrolních léků podle závažnosti stavu pacienta. V této studii byly během 7 měsíců srovnávány dva přístupy léčby středně těžkého a těžkého astmatu, a to režimy s fixním (FD) a flexibilním (FLD) dávkováním kombinace inhalačního kortikosteroidu (IKS) a dlouhodobě účinkujícího b₂-mimetika (LABA), s cílem zhodnotit účinnost jednotlivých přístupů k dosažení a udržení kontroly astmatu.

Metodika

Primárním cílem bylo zjistit, zda se zlepšila kontrola astmatu, pokud pacienti užívali udržovací léčbu (IKS/LABA) v režimu flexibilního dávkování na základě tíže astmatických symptomů oproti tradičnímu režimu fixního dávkování.

Výběr pacientů

– stáří nejméně 12 let

– minimálně 6 měsíců anamnéza astmatu (podle pokynů American Thoracic Society)

– FEV₁ (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu) ≥ 50 % náležité hodnoty

– Všichni pacienti užívali inhalační kortikosteroid (IKS) nejméně 3 měsíce před vstupem do studie, v denní dávce 500–1 200 mg s b₂-mimetiky/bez b₂-mimetik s dlouhodobým účinkem (LABA) nebo jinou udržovací léčbou.

Uspořádání studie

Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, část studie dvojitě zaslepená, v pokračování otevřená, paralelní. Studie měla tři fáze (obr. 1):

Run-in fáze (10–14 dnů)

Otevřená fáze, ve které se ověřovala nutnost další udržovací terapie (povoleno bylo užití terbutalinu nebo salbutamolu jako úlevového léku), kromě preventivní léčby IKS (IKS byly podávány ve stejné dávce jako v průběhu 1 měsíce před studií).

Dvojitě zaslepená fáze (1 měsíc)

Vhodní pacienti byli randomizováni do jedné ze tří terapeutických větví:

– budesonid/formoterol – fixní dávkování – FD (160/4,5 mg),

– budesonid/formoterol – flexibilní dávkování – FLD (160/4,5 mg),

– salmeterol/fluticason – fixní dávkování – FD (50/250 mg).

Pacienti zařazení do větví léčených kombinací budesonid/formoterol dostávali tuto kombinaci ve fixním dávkování (2 inhalace denně – bid; celková denní dávka 640/18 mg). Salmeterol/fluticason byl podáván ve standardním dávkování, a to 1 inhalace 2krát denně (celková denní dávka 100/500 mg). Jako záchranný lék byl povolen terbutalin nebo salbutamol.

Otevřená fáze (6 měsíců)

Pacienti v terapeutických větvích s fixním dávkováním pokračovali ve standardní terapii. Pacienti ve větvi FLD používali 1–2 inhalace 2krát denně, přičemž se dávka mohla zvýšit až na 4 inhalace 2krát denně po dobu 7–14 dnů v závislosti na kontrole astmatu.

V závislosti na dosaženém stupni kontroly astmatu u pacientů v režimu FLD během dvojitě zaslepené fáze byla dávka udržovací medikace během následující otevřené fáze upravena.

Sledované parametry

Pacienti zaznamenávali následující parametry: hodnoty ranní a večerní PEF (vrcholová výdechová rychlost), celkové denní skóre příznaků, noční buzení zapříčiněné astmatem, denní četnost užití záchranné bronchodilatační medikace.

FEV₁ byla měřena na začátku studie a vždy po ukončení jednotlivých fází.

Dosažení týdne dobře kontrolovaného astmatu (a well-controlled asthma week – WCAW) bylo definováno jako žádné noční buzení zapříčiněné astmatem, žádné exacerbace a změny terapie kvůli nežádoucím účinkům plus nejméně 2 z následujících kritérií: symptomové skóre > 1 maximálně ve dvou dnech; maximálně 4 dávky úlevové léčby za týden; ranní PEF ≥ 80 % náležité hodnoty každý den.

Týden úplně kontrolovaného astmatu (a total asthma control week – TACW) byl definován jako žádné denní symptomy astmatu, noční buzení, exacerbace, záchranná medikace, žádná změna antiastmatické terapie kvůli nežádoucím účinkům, ranní PEF ≥ 80 % náležité hodnoty každý den.

Exacerbace byly definovány jako terapie perorálním kortikosteroidem nejméně 3 dny, návštěva pohotovosti a/nebo hospitalizace. Pokud terapie perorálními kortikosteroidy trvala více než 10 dnů, byl 11. den klasifikován jako nová exacerbace.

Nežádoucí účinky byly zaznamenávány při návštěvě kliniky (bezpečnost podávané léčby).

Analýza dat

Primárním ukazatelem účinnosti byl poměr šancí (OR – odds ratio) dosažení týdne dobře kontrolovaného astmatu během postrandomizačního období (7 měsíců).

Dále byly vyhodnocovány: poměr šancí dosažení týdne úplně kontrolovaného astmatu (období 7 měsíců); rozdíly mezi četností exacerbací v jednotlivých skupinách (období 7 měsíců). Analýza rozptylu (ANOVA) byla použita pro vyhodnocení rozdílů mezi hodnotami FEV₁ (průměrné hodnoty dosažené v dvojitě zaslepené fázi, na konci této fáze a během otevřené fáze studie) a hodnotami proměnných získaných z denních záznamů pacientů.

Výsledky

Run-in fáze: do studie vstupovalo 1 044 pacientů. Terapie pouze IKS nedokázala zajistit dostatečnou kontrolu astmatu; 73 % randomizovaných pacientů užívalo dlouhodobě působící b₂-mimetikum nebo kombinaci IKS/LABA při vstupu do studie. Rovněž parametry WCAW a TACW tuto nedostatečnou kontrolu onemocnění potvrzují (WCAW: 10–12 %; TACW: 0 %). 71 % pacientů mělo zaznamenáno nejméně 1krát noční buzení v průběhu předcházejících 10 dní. Vysoká adherence k preventivní terapii > 99 % byla patrná ve všech skupinách.

Po úvodní fázi bylo do jednotlivých terapeutických větví randomizováno 658 pacientů, jejichž základní charakteristiky jsou uvedeny v tab. 1. Z důvodu chybění osobních záznamů byli 4 pacienti ze studie vyloučeni a primární parametr účinnosti byl vyhodnocován u 654 subjektů: 217 budesonid/formoterol FLD, 214 budesonid/formoterol FD, 223 salmeterol/fluticason FD.

Kontrola astmatu (parametry WCAW a TACW)

Během celého terapeutického období (7 měsíců) nebylo dosaženo statisticky významného rozdílu v šanci dosáhnout týdne dobře kontrolovaného astmatu (WCAW) mezi dvěma režimy s fixním dávkováním OR: 1,298 (95% CI: 0,981–1,694; NS). Statisticky signifikantních rozdílů bylo dosaženo v otevřené fázi studie mezi dvěma režimy budesonid/formoterol ve prospěch režimu s flexibilním dávkováním (tab. 2). Napříč všemi skupinami nedosáhla pětina pacientů ani jednoho WCAW během sledovaného období. Celkově během šestiměsíčního období dosáhlo WCAW 47–54 % pacientů ve sledovaných skupinách a týdne úplně kontrolovaného astmatu (TACW) 18–21 % pacientů ve sledovaných skupinách.

Exacerbace

Statisticky signifikantní snížení četnosti exacerbací bylo zaznamenáno mezi režimem budesonid/formoterol FLD a salmeterol/fluticason FD (graf 1, tab. 2). Rozdíly mezi dvěma režimy budesonid/formoterol nebyly statisticky významné. Parametr NNT (number needed to treat) k prevenci 1 exacerbace v průběhu 1 roku pro režim budesonid/formoterol FLD vs salmeterol/fluticason FD byl 4,9.

Skóre symptomů astmatu i použití úlevové bronchodilatační medikace během exacerbace bylo nižší u režimu FLD než pro režimy s fixním dávkováním.

Další parametry účinnosti

FEV₁ – signifikantní zlepšení bylo dosaženo po měsíci terapie kombinací budesonid/formoterol FD oproti režimu salmeterol/fluticason FD. Tento rozdíl se udržel po celé následující období 6 měsíců (tab. 2).

Během dvojitě zaslepené fáze nebylo dosaženo žádných dalších rozdílů mezi dvěma režimy FD (parametry: FEV₁; ranní a večerní PEF, četnost užití úlevové medikace/den, noční buzení, denní skóre symptomů astmatu).

Proměnné získané z denních záznamů pacientů (otevřené části studie):

– Během otevřené fáze studie pacienti ve větvi FLD signifikantně méně užívali úlevovou medikaci než pacienti v režimech s fixním dávkováním (tab. 2).

– Noční buzení zapříčiněné astmatem bylo rovněž signifikantně sníženo ve větvi FLD oproti větvi budesonid/for-moterol FD: průměrná hodnota rozdílu – 4,7 % (95% CI: 0,3–9,2; p < 0,05).

– Večerní PEF byla signifikantně nižší ve větvi FLD než ve větvích FD (tab. 2).

– Ostatní parametry naměřené v otevřené fázi studie byly srovnatelné mezi jednotlivými větvemi.

Režim FLD budesonid/formoterol

45 % (95/211) pacientů dosáhlo během jednoho měsíce dvojitě zaslepené fáze dostatečné kontroly astmatu, takže bylo možno snížit dávku udržovací terapie ze 2 na 1 inhalaci 2krát denně po 6 měsíců otevřené fáze; 57 % (120/211) pacientů nevyžadovalo zvýšení dávky; 67 % pacientů, jejichž stav dočasně vyžadoval vyšší dávku udržovací terapie, dosáhlo dostatečné kontroly astmatu během 7 dnů.

Ve srovnání s režimy FD bylo užito průměrně méně inhalací: 3,4 inhalace/den vs 4,0 inhalace/den v režimu budesonid/formoterol FD (korigovaná střední hodnota rozdílu 0,51 inhalací; 95% CI: 0,36–0,66; p < 0,001). Celková dávka podávané terapie ve větvi FLD byla rovněž nižší než ve větvi budesonid/formoterol FD: 544/15 mg/den vs 640/18 mg/den.

Analýza nákladů

Při hodnocení nákladů na terapii pouze se započítáním pořizovacích nákladů léků byl režim FLD oproti režimům FD ve sledovaných zemích EU výhodnější.

Bezpečnost léčby

Ve všech terapeutických skupinách zaznamenalo 57–66 % pacientů alespoň jeden většinou lehký až středně těžký nežádoucí účinek. V režimu FLD byla pozorována nižší incidence dysfonie než u režimů salmeterol/fluticason (1 % vs 7 %), incidence kandidové infekce byla 1 % (budesonid/formoterol FLD), 2 % (budesonid/formoterol FD) a 3 % (salmeterol/fluticason FD). Celkem bylo zaznamenáno 31 závažných příhod, žádná nebyla přisouzena antiastmatické terapii.

Závěr

Flexibilní dávkování kombinace budesonid/formoterol je dobře snášeno a poskytuje účinnější kontrolu astmatu oproti tradičnímu fixnímu podání kombinace budesonid/ formoterol i salmeterol/fluticason.