Studie TRITON-TIMI 38

Studie TRITON-TIMI 38 je klinická studie fáze III, která srovnávala antiagregační efekt prasugrelu a klopidogrelu přidaného ke kyselině acetylsalicylové v léčbě nemocných s akutním koronárním syndromem podstupujících angioplastiku. Výskyt kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody byl významně snížen ve skupině léčené prasugrelem. Příznivý efekt léčby prasugrelem byl však částečně snížen z důvodu zvýšeného výskytu krvácení v porovnání se skupinou pacientů, kterým byl podán klopidogrel.

Bezpečnost a účinnost krátkodobé i dlouhodobé duální antiagregační léčby kombinací kyselina acetylsalicylová a klopidogrel byla prokázána v mnoha klinických studiích u pacientů s akutním koronárním syndromem a u nemocných podstupujících angioplastiku. Přes jasnou účinnost ale stále zůstávají nemocní, kteří mají trombotickou příhodu i při duální antiagregační léčbě.

Prasugrel je nový thienopyridin, který po metabolické přeměně (prodrug) vede k ireverzibilní vazbě na purinový receptor P2Y₁₂. V klinických studiích fáze II byl prasugrel srovnáván s klopidogrelem a byl vypozorován trend k menšímu výskytu ischemických příhod. Proto byla připravena klinická studie Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Trombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI) 38. Jedná se o klinickou studii fáze III srovnávající prasugrel a klopidogrel přidaný ke kyselině acetylsalicylové u nemocných s akutním koronárním syndromem podstupujících angioplastiku.

Do studie bylo zařazeno 13 608 nemocných s akutním koronárním syndromem a plánovanou PTCA (perkutánní transluminální koronární angioplastika). Celkem bylo zařazeno 10 074 nemocných s nestabilní anginou pectoris či s infarktem myokardu s non ST elevacemi a 3534 nemocných s infarktem myokardu s ST elevacemi. Pacienti dostali úvodní dávku prasugrelu 60 mg nebo klopidogrelu 300 mg kdykoliv mezi randomizací a do hodiny po PTCA. Před randomizací musela být známa koronární anatomie (koronarografie), aby bylo jasné, že pacient je vhodným kandidátem pro angioplastiku. Udržovací dávka prasugrelu byla 10 mg a klopidogrelu 75 mg. Kyselina acetylsalicylová byla podávána otevřeně v dávce 75–162 mg. Kontrola po propuštění z nemocnice byla 30. den, 3. měsíc, a dále ve tříměsíčních intervalech do 15. měsíce. Rozdělení nemocných do jednotlivých léčebných větví ukazuje tab. 1.

Všichni nemocní užívali maximální farmakoterapii pro akutní koronární syndrom, takže 66 %, resp. 65 % z nich dostalo heparin, 9 %, resp. 8 % nízkomolekulární heparin a 3 % pacientů v každé skupině dostala bivalirudin. Studijní medikace byla podána u 26 %, resp. 25 % pacientů před PTCA, u 73 %, resp. 74 % pacientů během PTCA a v 1 % po PTCA. O vysoké kvalitě léčby svědčí i farmakoterapie během hospitalizace, viz tab. 2.

Výskyt primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda – byl významně nižší ve skupině léčené prasugrelem (graf 1a–c).

Tento vynikající efekt byl částečně snížen výskytem krvácení, které bylo vyšší ve skupině s prasugrelem (tab. 3, graf 1d).

Z pohledu toho nejpřísnějšího, tedy úmrtí, bylo ve skupině léčené prasugrelem zaznamenáno o 16 úmrtí více v souvislosti s krvácením, počet kardiovaskulárních úmrtí byl ale o 17 nižší při léčbě prasugrelem a celkově byl počet úmrtí při léčbě prasugrelem o 9 nižší než při léčbě klopidogrelem: 188 (3,0 %) vs. 197 (3,2 %), p = 0,64.

Z dalších ukazatelů je třeba ještě zmínit trombózu ve stentu, která se vyskytla u 68 (1,1 %) nemocných léčených prasugrelem a u 142 (2,4 %) nemocných léčených klopidogrelem (p < 0,001).

Studie TRITON-TIMI 38 je určitě nesmírně významná z klinického hlediska a zajímavé jsou i některé analýzy podskupin, které by mohly mít klinický dopad. Především nemocní starší 75 let a nemocní s hmotností nižší než 60 kg neměli z léčby prasugrelem větší prospěch, počet ischemických příhod byl stejný, naopak riziko krvácení stoupalo. Zajímavé je, že v prvních třech dnech bylo riziko krvácení srovnatelné pro prasugrel i klopidogrel, v dlouhodobé léčbě však riziko krvácení nemocných léčených prasugrelem výrazně vzrůstalo.

Závěry ze studie TRITON-TIMI 38 můžeme vyvodit následující:

– Účinnější antiagregační léčba je spojena s výrazným snížením rizika ischemických příhod po akutní koronární příhodě.

– Rychlejší nástup protidestičkového účinku je pravděpodobně zásadní pro snížení rizika stenózy ve stentu.

– Při dlouhodobém podávání účinnější antiagregační léčby narůstá výskyt krvácení.

– Stratifikace nemocných na antiagregační léčbu by mohla přispět k lepší indikaci agresivní a méně agresivní léčby.

– Cílem studie nebylo posoudit, zda by nebylo výhodnější v prvních dnech podávat prasugrel a v dlouhodobé léčbě klopidogrel; na tuto otázku nelze dát jasnou odpověď.

V současné době probíhají (i v České republice) další klinické studie s preparáty, které různým způsobem blokují agregační mechanismy. Některé látky jsou podávány již během PTCA, jiné těsně po PTCA, a některé dokonce s určitým odstupem. Které z těchto preparátů se dostanou do klinické praxe, není v současnosti jasné. Jisté je, že klinický i preklinický výzkum v této oblasti je obrovský a v nedaleké době se dočkáme výsledků dalších klinických studií s tisíci a desetitisíci pacienty.