Sublinguální imunoterapie roztočovými tabletami u alergické rýmy a astmatu

Souhrn:
Alergenová imunoterapie je úspěšně prováděna řadu desetiletí. Přestože není přesný mechanismus jejího účinku zcela objasněn, narůstají robustní data o jejím praktickém využití v kontrolovaných klinických studiích. Velký přínos v této oblasti představuje dostupnost dat nejen u alergické rinitidy, ale také u astmatu. Souběžnou terapií s roztočovou vakcínou byla například doložena schopnost alergenové imunoterapie výrazně snížit dávky inhalačních kortikosteroidů u alergického astmatu či prodloužit čas do první exacerbace u astmatu, které nebylo v okamžiku randomizace zcela pod kontrolou. Velkým kladem je rovněž nabídka nové galenické formy sublinguální vakcíny – rychle rozpustných tablet –, která značně zvyšuje adherenci k léčbě, jak již bylo doloženo u travních tabletových vakcín. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, pak jsou jen lokální a nevýznamné. Jde nepochybně o fungující léčbu v principu zcela odlišnou od farmakoterapie a u některých travních vakcín s doloženým tzv. disease‑modifying efektem.

Key words: allergen immunotherapy – allergic rhinitis – bronchial asthma.

Summary:
Allergen immunotherapy has been used successfully for decades. Although the exact mechanism of its action is not fully elucidated yet, robust data confirming its usefulness in practice and controlled clinical studies are being gathered. The availability of data concerning not only allergic rhinitis but also asthma is highly valued. Concomitant dust mite vaccine use made it possible, for example, to reduce the doses of inhaled corticosteroids in allergic asthma or to prolong the time to the first asthma exacerbation (in asthma not fully controlled at the time of randomization). Fortunately, new galenic form of sublingual vaccine – a rapidly dissolving tablet – was introduced to the market recently and lead to marked increase in treatment adherence (similar effect has been observed for grass tablet vaccines). Adverse effects, when present at all, are local and negligible. There is no doubt about the effectiveness of this therapy, so different from pharmacotherapy; its effectiveness has been confirmed by a so called disease-modifying effect in some grass vaccines.

Úvod

Alergická rýma není zcela banálním onemocněním, jak by se mohlo na první pohled zdát. Minimálně nesporně snižuje kvalitu života a pracovní výkon. Odhaduje se, že asi u dvou třetin pacientů s astmatem má jejich onemocnění alergický původ [1‒3]. Téměř všichni nemocní, kteří mají roztoči indukované astma, trpí rovněž alergickou rýmou, přičemž přibližně polovina pacientů s alergickou rýmou způsobenou roztoči má současně také astma [4].

Podle některých pramenů je až 50 % pacientů s astmatem senzibilizováno na roztoče, primárně na druhy Der­ma­to­pha­goi­des pteronyssinus a Dermatophagoides farinae [1,5].

Alergenová imunoterapie

Alergenová imunoterapie (AI) roztoči se v praxi provádí řadu desetiletí. Její mechanismus účinku není sice zcela objasněn, její dílčí působení však částečně vysvětluje schéma na obrázku 1. Důležitá je aktivace tzv. T regulačních lymfocytů navozujících postupně určitou toleranci k příslušnému alergenu, dále mimo jiné stimulace produkce protizánětlivého cytokinu IL 10 a tvorba blokujících protilátek izotypu IgG₄. Vše ve výsledku vede k určité zpětnovazebné blokaci specifických IgE protilátek (cestou blokujících IgG₄) a k inhibici odpovědi Th2 jako takové [6]. V této oblasti pokračuje aktuálně velmi zajímavý vývoj a v současné době je nejslibnější perspektivou AI nová galenická forma tablet, která nahrazuje injekce či kapky, je určena k rychlé sublinguální aplikaci pro dospělé i děti a značně zvyšuje adherenci k léčbě. Především jsou však nově k dispozici poměrně robustní data o účinnosti AI, přinášející objektivní doložitelné poznatky na bázi EBM (evidence based medicine), jež byly do této doby nedostupné nebo dostupné pouze částečně či známé jen empiricky. Tato data nejsou zaměřena jen na účinnost a bezpečnost léčby u alergické rinokonjunktivitidy, ale poskytují také tolik očekávané údaje dokonce přímo o terapii astmatu. Zvláště dopad AI na asthma bronchiale v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích [7,8] pozvedá tuto léta známou metodu na novou úroveň.

Problém s AI měl vždy několik aspektů ‒ především kvalitu léčebných alergenů, dále spíše empirická schémata podávání (předsezonní, sezonní, celoroční či zkrácené zrychlené postupy, tzv. rushe nebo clustery) a nakonec compliance, resp. adherenci k léčbě. Mimořádně vysoké kvality u alergie na roztoče domácího prachu (house dust mites, HDM) pomohla docílit přísná standardizace (standard quality, SQ) založená na důmyslném zpracování zdrojového materiálu roztočů včetně jejich výkalů zformovaného do rychle rozpustných lyofilyzátů k sublinguálnímu podání. Empirická schémata aplikace byla postupně modifikována podle výsledků kvalitních klinických studií, jichž dosud nebylo dostatek a značně se lišily pro metodologickou heterogenitu a nekonzistenci [9]. Zmíněná adherence je u AI zvlášť důležitá, neboť u ní jde i o kumulativní účinek. Léčba AI má trvat přibližně 3‒5 let. Nelze například přijmout za dostatečnou terapii dobrou spolupráci ze strany pacienta během prvních dvou let, který však později kúru nedokončí z jakéhokoliv osobního nebo pracovního důvodu. Snaha z předchozích let aplikace přípravku může být neukázněností jedince znehodnocena. Z hlediska adherence k léčbě obecně je pravidelnost užívání léků nejlépe dodržována právě u tablet podávaných jen jednou denně. V případě AI na rozdíl od farmakologie nehrozí případná interakce s jídlem, neboť jde o podjazykovou aplikaci fungující i během několika vteřin, kdy se tableta velmi rychle rozpustí. Zkušenosti z několika posledních let s obdobnou formou sublinguálních tablet travních ukazují, že tato forma je dobře zvládána rovněž dětmi a na rozdíl od injekcí nevyžaduje návštěvu u lékaře s nutností následné třicetiminutové observace. Ve srovnání s dosud užívanými sublinguálními kapkami jde jistě o praktičtější způsob aplikace, než jakou představuje dávkovač s pumpičkou. Kromě zmírnění příznaků a snížení spotřeby medikace přináší AI i tzv. disease modifying effect (chorobu modifikující účinek), doložený například u stejné galenické formy tablet s travními alergeny (SQ HDM) [10]. Zde bylo potvrzeno přetrvávání efektu AI ještě dva roky po tříleté vakcinaci tabletami. V tomto účinku možná spočívá nejperspektivnější přínos AI jako takové.

Studie MT 06, MT 02 a MT 04

Opodstatněnost léčby alergické rinokonjunktivitidy není dána jen snahou zmírnit či zcela odstranit příznaky nebo snížit spotřebu symptomatických léků, ale reálnou ambicí je rovněž pronikavě snížit riziko rozvoje astmatu. Data, která jsou nyní nově k dispozici, přinášejí poznatky o ovlivnění času do první exacerbace u perzistujícího astmatu, které není zcela pod kontrolou, i výraznou redukci terapie inhalačními kortikosteroidy u astmatu při souběžné léčbě tabletami HDM [7,8]. V této souvislosti jsou mimo jiné k dispozici přesvědčivé výsledky ze tří studií, z nichž jedna je zaměřena na alergickou rinitidu (AR) ‒ MT 06 MERIT ‒ a dvě na asthma bronchiale ‒ MT 02 a MT 04 MITRA [7,8,11]. Předmětem testování byl takzvaný extrakt z roztočů Dermatophagoides pteronyssinus et farinae, resp. ACARIZAX (v dávce 12 SQ HDM).

Studie MT 06 MERIT testující využití (bezpečnost a účinnost) roztočových sublinguálních tablet u nemocných s alergickou rinitidou byla koncipována jako multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, srovnávající ve dvou ramenech s odlišnou intenzitou téže léčby (12 SQ HDM vs. 6 SQ HDM) a rovněž kontrolovaná placebem (obr. 2) [11]. Jednalo se o jednoroční studii, která byla provedena ve 13 evrop­ských zemích s 992 pacienty ve věku 18‒65 let se středně těžkou až těžkou formou AR způsobenou roztoči. Během léčby sublinguální imunoterapií tabletami měli všichni jedinci volný přístup k farmakoterapii jako doplňku k léčbě. Studie MT 06 tedy vyhodnocovala klinickou účinnost v podmínkách reálného života.

Primárním cílem této studie bylo hodnotit v čase celkové kombinované skóre (total combined rhinitis score, TCRS), tj. sumu symptomů rýmy a skóre medikace. Hodnotou plynoucí z absolutního rozdílu ­ACARIZAX vs. placebo 1,22, p = 0,001 (graf 1) bylo splněno předdefinované kritérium klinické relevance absolutního rozdílu TCRS ≥ 1. Klinického účinku výrazného zmírnění příznaků i snížení spotřeby farmakologické medikace bylo dosaženo už po 14 týdnech léčby přípravkem ­ACARIZAX a efekt byl udržován po zbývajících devět měsíců terapie, což naznačuje celoroční účinek. Navíc zde byla prokázána statisticky významně zlepšená kvalita života (dotazník kvality života [QoL] pacientů s rinokonjunktivitidou, p = 0,0031 vs. placebo). Prostřednictvím post hoc analýzy bylo dále zjištěno, že léčba přípravkem ACARIZAX snížila pravděpodobnost výskytu symptomů rýmy v tak­zvaných příznakových dnech na polovinu (dny se středně těžkými až těžkými příznaky i při použití farmakoterapie, p = 0,001, oproti placebu). Asi třetina pacientů byla polysenzibilizovaná.

Studie MT 02 zkoumající využití (bezpečnost a účinnost) roztočových sublinguálních tablet u nemocných s alergickým astmatem byla koncipována jako multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, srovnávající ve třech ramenech odlišnou intenzitu téže léčby (1 ­SQ HDM vs. 3 SQ HDM, resp. 6 SQ HDM) a rovněž kontrolovaná placebem (obr. 3) [7]. Ačkoliv ve fázi I testování přípravku ACARIZAX byla prokázána tolerabilita v dávce 12 SQ HDM, byla přesto z důvodu opatrnosti v této studii zvolena dávka poloviční (6 SQ HDM), než je ta, jež je uváděna a schválena pro evropský trh (12 SQ HDM). Studie byla provedena v osmi evropských zemích s 604 pacienty ve věku od 14 let s alergickým astmatem způsobeným roztoči a kontrolovaným inhalačními kortikosteroidy (IKS) v dávkovém rozpětí 100‒800 µg budesonidu denně. Byli do ní vybráni pacienti s lehkým až středně těžkým astmatem a sledovaná doba léčby byla jeden rok. Šlo o jedince s anamnézou více než rok trvajícího perzistujícího astmatu dle Globální iniciativy pro astma (Global Initiative for Asthma, GINA), kontrolovaného IKS v šestiměsíčním období předcházejícího roku [12]. Vybraní nemocní rovněž trpěli lehkou až středně těžkou rýmou podle doporučeného postupu ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) [13]. Primárním cílem studie bylo dosáhnout signifikantní redukce dávky IKS po roce léčby právě díky terapii SQ HDM. Průměrné snížení denní dávky IKS z výchozích hodnot dosahovalo 42 % (208 µg budesonidu) ve srovnání s pouze 15% redukcí (126 µg budesonidu) v placebové skupině (graf 2). Absolutní rozdíl v dosaženém snížení mezi placebem a dávkou 6 SQ HDM činil v průměru 81 µg (95% interval spolehlivosti [CI] 27–136, p = 0,004). Žádné statisticky významné rozdíly ve srovnání s placebem nebyly zaznamenány v ramenech s dávkami 1 SQ HDM vs. 3 SQ HDM. V post hoc analýze u 108 jedinců s nižší kontrolou astmatu (podskupina s těžší formou astmatu), kteří museli být léčeni vyššími dávkami IKS ve stanoveném rozpětí (400‒800 µg budesonidu denně), bylo dokonce dosaženo ještě výraznějšího poklesu dávek IKS oproti výchozím hodnotám. Průměrné snížení denní dávky IKS zde bylo 63 % ve srovnání s pouze 9% redukcí v placebové skupině (graf 2). Absolutní rozdíl v dosaženém snížení mezi placebem a dávkou 6 SQ HDM zde byl v průměru 327 µg (95% CI 182–471, p = 0,0001). Také bylo zjištěno, že asi třetina (34 %) jedinců léčených dávkou 6 SQ HDM byla schopna kompletně přerušit terapii IKS po roce léčby ve srovnání s pouze 21 % nemocných v placebové skupině. Na této studii je velmi pozoruhodný zvláště příznivý účinek souběžné terapie HDM u jedinců se závažnější formou astmatu [14].

Studie MT 04 MITRA zkoumala využití (bezpečnost a účinnost) roztočových sublinguálních tablet u nemocných s alergickým astmatem, jež nebylo zcela pod kontrolou. Byla koncipována jako multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná placebem a srovnávající ve dvou ramenech účinek s odlišnou intenzitou téže léčby (12 SQ HDM, resp. 6 SQ HDM) (obr. 4) [8]. Studie trvající 18 měsíců byla provedena ve 13 evropských zemích s 834 pacienty s alergickým astmatem způsobeným roztoči a ne zcela dobře kontrolovaným inhalačními kortikosteroidy. Pacienti měli základní dotazník kontroly astmatu (Asthma Control Questionnaire, ACQ). Přibližně třetina jedinců byla monosenzibilizována jen na roztoče, jedna třetina na jeden nebo dva přídatné aeroalergeny a třetina na více než tři alergeny. Podle klasifikace astmatu GINA mělo 72 % nemocných v okamžiku randomizace astma částečně kontrolované a 28 % nekontrolované, s hodnotami jednovteřinového usilovného výdechu FEV₁ ≥ 70 náležitých hodnot. Pacienti užívali IKS a SABA (krátkodobě působící úlevové inhalační ß₂ agonisty, short acting ß₂ agonists) po dobu 7‒12 měsíců. Pak následovala šestiměsíční perioda 50% redukce dávek IKS, přičemž jedincům, u nichž v prvních třech měsících tohoto období nedošlo k žádné exacerbaci, byla terapie IKS odebrána kompletně.

Primárním cílem této studie bylo zkoumat čas do první středně těžké až těžké exacerbace astmatu a porovnat výsledky v jednotlivých zaléčených ramenech a rovněž je srovnat s placebem. Dosažený čas do první exacerbace byl ve skupině zaléčené dávkou 6 SQ HDM 170 dní a u skupiny s vyšší dávkou HDM 180 dní (12 ­SQ HDM). V případě placeba byl průměrný čas do první exacerbace 100 dní (graf 3). Z výsledků je jasně patrná redukce rizika astmatické exacerbace, jež se promítla do oddálení času do první exacerbace u jedinců léčených HDM tabletami. Předem definovaný klinicky relevantní účinek nastal pro poměr rizika HR (hazard ratio) ≤ 0,7 korespondující s redukcí rizika ≥ 30 %. Primární hodnotící kritérium bylo splněno, neboť ve studii byl prokázán statisticky významný pokles rizika při středně těžké až těžké exacerbaci astmatu při snížení, resp. odnětí IKS za používání tablet HDM ve srovnání s placebem (HR 0,66, 95% CI 0,47‒0,93, p = 0,017 pro ACARIZAX, resp. HR 0,69, p = 0,028 pro dávku 6 SQ HDM). Předdefinované kritérium pro klinickou relevanci HR ≤ 0,7 (odpovídá snížení rizika ≥ 30 %) bylo prokázáno.

Během studií byla sledována kromě účinnosti přirozeně i bezpečnost podávání tablet HDM. Analýza ukázala, že nežádoucí účinky spojené s podáváním těchto tablet byly dobře tolerovány. Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru s vymizením do 1‒2 týdnů od zahájení léčby. Objevily se obvykle ihned po užití tablet a trvaly v rozmezí minut až hodin. Převážně šlo pouze o svědění v ústech, mírný lokální edém v podjazykové oblasti a přechodné podráždění v krku.

Závěr

Předložené výsledky vybraných recentních studií AI s roztočovými sublinguálními tabletami u alergické rýmy a alergického astmatu velmi přesvědčivě dokazují klinickou účinnost tohoto druhu terapeutické intervence. Ta na rozdíl od klasické farmakologické léčby nabízí kauzální, velmi perspektivní léčbu, a to nejen u rýmy, ale i u astmatu, a navíc ve velmi jednoduché a rovněž pro děti přijatelné galenické formě tablet (příslušná vakcína je v České republice zatím zaregistrována pouze pro pacienty ve věku od 18 let), která významnou měrou přispívá k lepší adherenci k léčbě jako takové. Pro uvedenou terapii byl také vypracován řádný doporučený postup recentně publikovaný v roce 2015 [15].