Syndrom neklidných nohou a jeho léčba – kazuistiky

Syndrom neklidných nohou (Restless Legs Syndrome – RLS) je časté neurologické onemocnění (prevalence 10 % v evropské populaci), pro které je charakteristické nutkání k pohybu končetinami, většinou dolními, vyskytující se v klidu a většinou s večerním a nočním maximem intenzity. Existují dvě formy tohoto onemocnění, idiopatický a sekundární RLS. Léčba syndromu neklidných nohou je symptomatická, v případě sekundárního RLS léčíme základní onemocnění. Symptomatickou léčbou první volby u RLS je dopaminergní terapie, dále se používají opiáty a antikonvulziva. U některých pacientů dosáhneme dlouhodobého účinku při podávání jednoho druhu dopaminergní terapie, jiní mohou vyvinout na první linii léčby reakci v podobě augmentace, což nás vede ke změně dávkovacího schématu či k převedení pacienta na léčbu druhé volby. V každém případě je důležité na toto onemocnění pomýšlet a správně a včas jej diagnostikovat.

Úvod

Syndrom neklidných nohou (Restless Legs Syndrome – RLS) je senzomotorické neurologické onemocnění charakterizované nutkáním pohybovat končetinami, zejména dolními, spojeným s nepříjemnými pocity v končetinách (parestezie). Nutkání se vyskytuje v klidu a má večerní a noční maximum intenzity. Diagnóza RLS je klinická a provádí se na základě čtyř charakteristických kritérií, v případě diagnostické nejistoty používáme kritéria podpůrná a asociovaná [1]. Všeobecně se RLS považuje za extrapyramidové onemocnění zařazené do skupiny „poruchy hybnosti spojené se spánkem“ (sleep related movement disorders) [2].

Prevalence výskytu RLS dosahuje v evropské populaci asi 10 % [3]. Toto onemocnění se vyskytuje ve dvou formách, idiopatické a sekundární. Za jednoznačně prokázané příčiny sekundární formy RLS (podmíněné jiným onemocněním) se považuje těhotenství, terminální stadium ledvinného selhání a nedostatek železa. RLS mohou také zhoršovat některé skupiny léků, např. typická antipsychotika, antiemetika, antihistaminika první generace a některá antidepresiva [4]. Přibližně u 20 % pacientů s idiopatickým RLS v České republice je prokázána pozitivní rodinná anamnéza [5].

Vzhledem k cirkadiánnímu rozložení příznaků způsobují RLS často poruchu spánku (dlouhá latence usnutí, opakovaná noční probuzení), v těžších případech až denní ospalost, a mají výrazný vliv na kvalitu života [4].
Periodické pohyby končetinami (Periodic Limb Movements – PLM) mají mimovolní a vysoce stereotypní charakter, vyskytují se převážně ve spánku (Periodic Limb Movements in Sleep – PLMS) a postihují většinou dolní končetiny. Ve více než 80 % případů se vyskytují společně s RLS a slouží jako objektivní parametr. Diagnózu PLM lze stanovit ve spánkové laboratoři aktigrafií či polysomnografií [3, 4].

Léčba RLS

Léčba RLS se rozděluje na nefarmakologickou a farmakologickou. Nefarmakologická léčba se uplatňuje u mírných forem onemocnění a spočívá především v úpravě životosprávy (spánková hygiena, přiměřená a pravidelná fyzická aktivita, omezení příjmu alkoholu, minimalizace užívání stimulačních nápojů) [4]. Farmakologická léčba je vyhrazena pro pacienty se středně těžkou a těžkou intenzitou onemocnění. Vždy je nutné nejprve vyloučit sekundární příčinu RLS a tu eventuálně kauzálně řešit. Nejúčinnější symptomatickou léčbou RLS, účinnou jak pro primární, tak i sekudární formy, je dopaminergní terapie. Dále se uplatňují opiáty, antikonvulziva a benzodiazepiny. Dopaminergní látky jsou nejpoužívanější a také první volbou v léčbě RLS. Dělíme je na levodopu (L-DOPA) a agonisty dopaminu. Levodopa se užívá při intermitentním výskytu příznaků, pokud nejsou přítomny každodenně (pacient užívá ad hoc dle příznaků v dávce 100–800 mg/den). Nejčastější komplikací je tzv. rebound fenomén (výskyt obtíží v době poklesu hladiny L-DOPY), který lze řešit aplikací další dávky či přechodem na retardovanou formu léku, a augmentace (zvýšení intenzity a prodloužené trvání symptomů RLS v důsledku podávání dopaminergních léků); augmentace se objevuje u pacientů léčených L-DOPOU v dávce 200 mg/den a vyšší a je důvodem k převedení na jinou terapii (např. agonisty dopaminu) [6]. Agonisté dopaminu pramipexol (0,088−0,35 mg/den) a ropinirol (0,5−4 mg/den) jsou upřednostňováni vzhledem k nižšímu výskytu augmentace a jsou také vhodnějšími léčivy při každodenních obtížích a výskytu symptomů i přes den. Opatrnosti je třeba u starších pacientů s kognitivním deficitem, u kterých může podávání agonistů dopaminu vést k psychotickým projevům [7]. Metodou druhé volby jsou opiáty, například oxykodon (2,5−5 mg/den) nebo tramadol (50−200 mg/den). Užívají se u pacientů, kteří netolerují dopaminergní léčbu, nebo jako doplňková léčba u těžkých forem RLS do kombinace s L-DOPOU či s agonisty [8]. Pro svůj příznivý bezpečnostní profil se v léčbě RLS také relativně často používají antikonvulziva, především gabapentin (300–1800 mg/den) [9]. Zvláště u pacientů s PLMS byl popsán dobrý účinek valproátu a pregabalinu [10]. Z benzodiazepinů se nejvíce používá klonazepam (0,25–2 mg/den navečer) s dobrým efektem zejména při iniciální insomnii, nevýhodou jsou však ranní nežádoucí účinky ve smyslu útlumu [3].

Kazuistika 1

Pacient, 62 let, s velmi těžkým RLS, familiární forma (RLS u matky a obou dětí s dobrým efektem gabapentinu), a intenzivním PLMS (polysomnografie v březnu 2008), ve sledování našeho centra od roku 2002. Dále v anamnéze anxiózně-depresivní porucha, jinak zdráv. Neurologicky normální nález, laboratorně opakovaně bez patologií včetně hladiny sérového železa. Léčba L-DOPOU zpočátku s velmi dobrým efektem, avšak rychle se při dávce 600 mg za den vyvinul nežádoucí účinek augmentace. Pacient byl převeden na léčbu agonistou dopaminu ropinirolem, původně v dávce 2 mg/den, postupně navýšeno na 4 mg/den. Za tři roky užívání však augmentace rovněž přítomna. Vyzkoušen proto transdermálně rotigotin s krátkodobým dobrým účinkem, dávka postupně zvýšena na 3–4 mg/den. Dostatečný dlouhodobý efekt se však nedostavil, léčba navíc komplikována reakcí v místě aplikace. Také vzhledem k výrazné fluktuaci obtíží (přítomny i odpoledne) nasazen ropinirol s prodlouženým uvolňováním v dávce 2 mg 2krát denně, v 7 a 19 hodin, a 1–2 mg neretardované formy ad hoc. Při této medikaci efekt léčby nejdéle stabilní, zcela výjimečně obtíže i v horních končetinách, ustoupila ospalost po podání dávky. Postupně však opět zhoršování příznaků a kvality spánku (opakovaná noční probuzení a nemožnost znovu usnout). Do medikace proto přidán pregabalin (150–450 mg/den), který příznivě působil na kvalitu spánku, ale objevily se problémy s orgasmem. Pacient se pokusil pregabalin opakovaně vysadit, příznaky RLS se však výrazně zhoršily. Projevy u pacienta způsobují poruchu spánku, zároveň denní projevy omezují schopnost klidně sedět v dané pozici a představují tak omezení v aktivitách běžného života. Pacientovi byl přiznán částečný invalidní důchod. Při možnosti individuálních režimových opatření a denního odpočinku stav opět zlepšen. Recentně však pacient přichází a přeje si změnu medikace. Obtíže způsobené RLS se přenášejí do dne, v rukou jen 6krát za rok, ale v nohou přítomny prakticky trvale, až 6 hodin denně, i přes léčbu, pacient téměř nevydrží vsedě. Neusne do jedné hodiny v noci. Dle intenzity si reguluje užívání ropinirolu  v neretardované formě, 1–2 mg. V léčbě vyzkoušeny opiáty, ale tramadol měl jen přechodný několikadenní efekt, nyní již zcela bez účinku. Pregabalin jen s částečným efektem. Proto zahájena léčba oxykodonem s naloxonem (Targin 5/2,5 mg) 2–4krát denně, při jejímž podávání v kombinaci s pregabalinem byl pacient jeden týden zcela bez obtíží. Postupně se opět objevují příznaky, dávka zvýšena na 20/10 mg 2krát denně. Při této kombinované léčbě je pacientův stav nyní stabilizovaný.

Kazuistika 2

Pacientka, 71 let, ve sledování našeho centra pro RLS od roku 2006. V osobní anamnéze cévní obtíže DKK, obezita, gonartróza a koxartróza oboustranně. Neurologický nález byl bez jasného deficitu, bez známek polyneuropatie. Laboratorní testy neprokázaly patologické odchylky. Obtíže se objevují v klidu po 30–60 minutách, často  jednostranně, přičemž se postižené strany střídají, jen výjimečně přítomny příznaky oboustranně. Během pohybu obtíže nejsou, postižení na horních končetinách zpočátku pacientka neguje. U pacientky je typicky vyjádřena cirkadiánní rytmicita, výjimečně přítomno nutkání k pohybu končetinami také přes den v klidu vsedě. Dlouhodobě dostatečná kompenzace L-DOPOU, pacientka užívala dle stavu 3–6 tablet denně (300–600 mg/den), s dobrým efektem. Přechodné zhoršení – zvýšení neklidu v dolních končetinách po ortopedické operaci levého kolene (TEP) v roce 2007, t. č. postupně vysazena L-DOPA a vyzkoušen gabapentin a agonisté dopaminu (pramipexol). Gabapentin subjektivně s dobrým účinkem, pacientka však léčbu hůře tolerovala – přítomno svědění, po ramipexolu problémy se zácpou, efekt pacientka nepozorovala. Proto postupně návrat k léčbě L-DOPOU. Pro známky  augmentace recentně nutnost zvýšení dávky L-DOPY na 800 mg/den, při jejímž užívání je pacientka z pohledu RLS dosud stabilizovaná.

Diskuse

Syndrom neklidných nohou je časté neurologické onemocnění s prevalencí 10 % v evropské populaci. Ve své rozvinuté formě mají symptomy onemocnění výrazný vliv na kvalitu života, přestože se nemusejí vyskytovat každodenně. Příznaky jsou často zaměňovány za příznaky jiných onemocnění a diagnóza je u mnohých pacientů stanovována s dlouhým odstupem od vzniku obtíží. Specifická léčba RLS je symptomatická. Za metodu první volby je považována dopaminergní terapie, dále se používají opiáty a antiepileptika. Někteří pacienti vyvinou na první linii léčby reakci v podobě augmentace, a proto je nutné změnit dávkovací schéma či volit léky druhé volby, samostatně či v kombinaci. Naopak jiní pacienti mohou i přes určité kolísání intenzity obtíží dlouhodobě užívat jeden druh dopaminergní terapie a jejich stav je stabilní.