Terapeutická účinnost antipsychotik v terapii chronické schizofrenie (studie CATIE)

Od objevu chlorpromazinu se terapie schizofrenie zaměřila na látky s afinitou k dopaminovým D2-receptorům, jejichž aplikace umožnila mnoha pacientům ambulantní léčbu. Problémem této terapie byla blokáda D2-receptorů v bazálních gangliích, která vyvolávala parkinsonský syndrom. V 70. letech uvedený clozapin byl označen jako atypické antipsychotikum, jelikož nezpůsoboval extrapyramidové nežádoucí účinky. Navíc byl účinnější než starší generace těchto látek. Vzhledem k nežádoucím účinkům (mj. agranulocytóza) byla jeho preskripce omezena asi na 10 % nemocných. Clozapin méně ovlivňuje D2-receptory, naproti tomu silněji antagonizuje serotoninové (5-HT2A) receptory. Na základě tohoto poznatku byly syntetizovány další látky, které jsou označovány jako antipsychotika 2. generace. Tyto nové látky v současné době tvoří většinu antipsychotik psychiatrické preskripce, doposud však nebylo zřejmé, zda jsou účinnější a způsobují méně nežádoucích účinků než látky starší generace. Následující studie přináší toto doposud chybějící srovnání [1].

Metodika

Charakteristika studie: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, v délce trvání 18 měsíců. Pacienti s chronickou schizofrenií byli náhodně přiděleni k léčbě olanzapinem (7,5–30 mg/den), perfenazinem (8–32 mg/den), quetiapinem (200–800 mg/den) nebo risperidonem (1,5–6,0 mg/den). Po schválení FDA byl do terapie zařazen i ziprasidon (40–160 mg/den). Pacienti, kterým přidělená léčba nevyhovovala, mohli být ve fázích II a III léčeni jinou látkou. Charakteristika pacientů: věk 18–65 let s diagnózou schizofrenie (vyloučeni byli pacienti se schizoafektivní poruchou, mentální retardací, anamnézou závažných nežádoucích účinků na plánovanou léčbu, anamnézou pouze jediné epizody schizofrenie, farmakorezistentní schizofrenií, těhotné a kojící ženy nebo nemocní se závažným a nestabilním onemocněním). Pacienti byli pravidelně sledováni v intervalu jednoho měsíce. Primární cíl: zjistit rozdíly v terapeutické účinnosti mezi 5 srovnávanými terapiemi schizofrenie, a to prostřednictvím délky terapie do jejího ukončení z jakéhokoliv důvodu. Sekundární cíle: specifické důvody pro ukončení léčby, skóre PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), CGI (Clinical Global Impression), nežádoucí účinky (závažné NÚ, NÚ v průběhu léčby, neurologické, ovlivnění tělesné hmotnosti, změny na EKG a laboratorní vyšetření). Statistické vyhodnocení: analýza intention-to-treat. Kaplanova-Meierova křivka přežití byla použita k odhadu délky terapie do přerušení léčby; léčené skupiny byly porovnávány modelem poměrného hazardu (Coxův model); celkový rozdíl mezi terapiemi olanzapinem, quetiapinem, risperidonem a perfenazinem byl hodnocen testem s 3 stupni volnosti (df); pokud byl zjištěn rozdíl na hladině významnosti p < 0,05, byla 3 atypická antipsychotika srovnávána vzájemně a poté, prostřednictvím mnohonásobného srovnávání (Hochberg adjustment for multiple comparisons), s perfenazinem. Skupina ziprasidonu byla přímo srovnávána s atypickými antipsychotiky a perfenazinem prostřednictvím párového srovnávání (Hochberg).

Výsledky

Do studie bylo zařazeno 1493 pacientů a následně bylo 1460 pacientů randomizováno k léčbě olanzapinem (n = 336), quetiapinem (n = 337), risperidonem (n = 341), perfenazinem (n = 261, v této skupině nebyli pacienti s tarditivní dyskinezí) a ziprasidonem (n = 185).

Terapeutická účinnost – srovnání délky terapie obecně: průměrně 74 % pacientů ukončilo přidělenou léčbu před plánovaným koncem studie, detailněji jsou jednotlivé podíly pacientů prezentovány v grafu 1.

Pacienti déle užívali olanzapin ve srovnání s quetiapinem (HR = 0,63; p < 0,001), risperidonem (HR = 0,75; p = 0,002). Rozdíly oproti perfenazinu (HR = 0,78; p = 0,021) a ziprasidonu (HR = 0,76; p = 0,028) nebyly v mnohonásobném srovnání (pro perfenazin vyžadována hodnota p ≤ 0,017; pro ziprasidon p ≤ 0,013) shledány jako signifikantní.

Ukončení terapie z důvodu nedostatečné účinnosti – srovnání délky terapie: olanzapin byl déle účinnější než perfenazin (HR = 0,47; p < 0,001), quetiapin (HR = 0,41; p < 0,001), risperidon (HR = 0,45, p < 0,001) a ziprasidon (HR = 0,59, p = 0,026). Rozdíl oproti ziprasidonu opět nebyl v mnohonásobném srovnání signifikantní (požadována hodnota p ≤ 0,013). Ukončení terapie z důvodu netolerovatelných nežádoucích účinků - srovnání délky terapie: nebyl zjištěn významný rozdíl mezi větvemi (p = 0,054). Délka úspěšné terapie byla významně delší ve skupině olanzapinu než quetiapinu (HR = 0,53; p < 0,001), risperidonu (HR = 0,69; p = 0,002), perfenazinu (HR = 0,73; p = 0,013). Signifikantně delší byla ve skupině risperidonu než quetiapinu (HR = 0,77; p = 0,021) (více graf 2). Účinnost: profil změn hodnot v skóre PANSS a CGI byl podobný, přičemž bylo dosaženo zlepšení ve všech sledovaných skupinách. Byla prokázána interakce mezi změnami PANSS (p = 0,002) a CGI (p = 0,004) skóre a časem.

Nežádoucí účinky (NÚ): méně pacientů s olanzapinem bylo hospitalizováno pro exacerbaci schizofrenie než v ostatních skupinách (11 % oproti 15–20 %; p < 0,001), po adjustaci pro různé délky terapie byl poměr rizik pro olanzapin 0,29/ osoborok terapie, poměr rizik pro zbývající větve dosahoval hodnot 0,45–0,66.

Incidence přerušení terapie z důvodu netolerovatelných NÚ se napříč větvemi lišila (p = 0,04) a byla největší ve skupině olanzapinu (18 %) a nejmenší ve skupině risperidonu (10 %). Pacienti z olanzapinové větve častěji opouštěli terapii z důvodu váhového přírůstku (průměrně 0,9 kg/ měsíc, incidence váhového přírůstku, definovaného jako zvýšení tělesné hmotnosti o 7 % a více, byla rovněž vyšší v této skupině – 30 % oproti 7–16 %, p < 0,001) a metabolických NÚ (vzestup glykosylovaného hemoglobinu, celkového cholesterolu a triglyceridů) ve srovnání s paralelními větvemi (9 % u olanzapinu oproti 1–4 % u ostatních látek, p < 0,001). Oproti srovnávaným látkám terapii perfenazinem častěji opouštěli pacienti z důvodu extrapyramidových NÚ (8 % oproti 2–4 %, p = 0,002). Ziprasidon, jako jediný, dosáhl zlepšení všech metabolických parametrů. Pouze risperidon způsoboval signifikantní prolaktinémii. U pacientů s olanzapinem a quetiapinem se nejméně často vyskytovala insomnie (olanzapin 16 %, quetiapin 18 %, risperidon 24 %, perfenazin 25 %, ziprasidon 30 %). Quetiapin byl asociován s nejvyšším výskytem anticholinergních NÚ oproti dalším skupinám (31% oproti 20–25 %; p < 0,001). Sledované větve se významně nelišily ve výskytu extrapyramidových reakcí, akatizie a pohybových poruch. Rovněž nebyl rozdíl v ovlivnění hodnot korigovaného QTc intervalu. Torsades de pointes se nevyskytla u žádného subjektu. Napříč větvemi nebyly pozorovány rozdíly v incidenci katarakty a pokusů o sebevraždu. Pacienti ve větvích s olanzapinem (9 %) a risperidonem (10 %) byli méně často současně léčeni anxiolytikem (oproti 14–15 %) a pacienti ve skupině quetiapinu anticholinergikem (3 % oproti 8–10 %) [2].

Závěry

Většina pacientů ukončila přidělenou terapii dříve, než bylo plánováno. Ve srovnání s quetiapinem a risperidonem pacienti setrvali výrazně déle ve skupině olanzapinu, tento rozdíl ovšem nebyl patrný oproti perfenazinu a ziprasidonu. Nebyl významný rozdíl v terapeutické účinnosti perfenazinu (jakožto reprezentanta 1. generace antipsychotik) a látkami 2. generace antipsychotik. Nebyl zaznamenán rozdíl v délce terapie ukončené z důvodu netolerovatelných nežádoucích účinků. Olanzapin byl asociován s vyšší incidencí nežádoucích účinků, které mohou přispívat ke vzniku metabolického syndromu.