Terapie aktivní, progredující a refrakterní revmatoidní artritidy v minulosti a nyní

Autoři předkládají kazuistiku 57leté ženy (lékařky), která je od roku 1980 léčena pro těžkou revmatoidní artritidu v Revmatologickém ústavu jedním z autorů této publikace. V kazuistice je demonstrován vývoj farmakoterapie a revmatochirurgie revmatoidní artritidy v uplynulých třech desetiletích.
V prvních dvaceti letech onemocnění byla pacientka léčena syntetickými léky modifikujícími onemocnění (DMARDs, disease modifying antirheumatic drugs), efekt této léčby však byl jen částečný, s mnoha nežádoucími účinky. Určitý zlom přinesl nástup biologické léčby v roce 2001. U pacientky se vždy dostavil velmi dobrý efekt léčby přípravky anti-TNF (protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru) i léčby rituximabem, ale terapie musela být vždy ukončena pro závažné nežádoucí účinky (alergické reakce, septické komplikace, indukce psoriázy). Dobrou toleranci i dlouhodobý efekt přinesl čtvrtý biologický lék v pořadí – abatacept.
Kromě DMARDs musí nemocná dlouhodobě užívat glukokortikoidy, a to perorálně v malých dávkách, přechodně však dostávala i pulzní léčbu glukokortikoidy. V průběhu let vznikla řada komplikací této léčby, jako je osteonekróza ramenního kloubu, osteoporóza a žaludeční vřed s perforací (souběžně byla pacientka léčena i nesteroidními antirevmatiky).
Nemocná také prodělala celkem devět operačních zákroků – šest opakovaných operací ramenního kloubu (náhrada kloubu se selháním a septickými komplikacemi), dvě operace krční páteře (cervikální myelopatie) a jednu operaci bederní páteře.
Uvedený případ demonstruje, že revmatoidní artritida může být i při použití všech dostupných prostředků farmakologických i nefarmakologických postupů velmi refrakterní na léčbu. Nicméně terapeutické armamentarium se značně rozšířilo a naše možnosti léčby této obtížné choroby se značně zlepšily.

Kazuistika

V našem kazuistickém sdělení se jedná o 57letou ženu, povoláním lékařku, která se od 28 let léčí pro séronegativní
anti-CCP (cyklický citrulinovaný peptid) negativní revmatoidní artritidu (RA). Rodinná a osobní anamnéza pacientky je bez zvláštních pozoruhodností, nemocná byla v období dětství a adolescence zdravá, aktivně sportovala, závodně se věnovala plavání, nikdy nekouřila.

Iniciálně se onemocnění manifestovalo v roce 1977 jako bolestivost levého kyčelního kloubu, postupně však v průběhu dalších let nabylo charakteru symetrické aditivní polyartritidy s dominantním postižením středních a velkých kloubů, dlouho bez typické distribuce v oblasti drobných kloubů rukou a nohou. Diagnostický proces byl provázen řadou rozpaků, v té době byly výsledky všech dostupných vyšetření hodnoceny jako negativní nebo „hraniční“. Definitivní diagnóza byla stanovena až v roce 1980, kdy rentgenový nález odpovídal revmatoidní artritidě II. stadia s přítomností erozí.

Byla zahájena léčba chorobu modifikujícími léky (DMARDs, disease modifying antirheumatic drugs), v úvodu injekčním zlatem, nicméně pro nežádoucí účinky a přítomnost proteinurie bylo nutné terapii ukončit. Následně byla pacientka léčena kombinací hydroxychlorochinu a perorálních glukokortikoidů, později sulfasalazinem. Dlouhodobé užívání nesteroidních antirevmatik (NSA) v přítomnosti dalších rizikových faktorů bylo komplikováno krvácením do horní částí gastrointestinálního traktu s endoskopickou verifikací aktivní ulcerózní léze na sliznici žaludku.
V průběhu dalších šesti let došlo k rentgenové progresi nemoci a k vývoji ankylóz radiokarpálních kloubů. V roce 1991 byla z důvodu exacerbace obtíží zahájena léčba methotrexátem (MTX) a pulzy glukokortikoidů, po jejichž podávání došlo k částečné klinické úlevě, nicméně stav byl komplikován vývojem aseptické nekrózy hlavice levého ramenního kloubu s nutností operačního řešení a implantace totální endoprotézy. S odstupem dvou měsíců od provedení výkonu se objevila bolestivost a progrese hybnosti v místě implantátu, bylo vysloveno podezření na uvolnění protézy a následovala revizní operace. Opakované ortopedické výkony byly provázeny řadou infekčních komplikací, kvůli nimž byla v roce 1994 nutná kompletní extrakce cervikokapitální náhrady. Reimplantace provedená v roce 1995 byla komplikována periprotetickou frakturou humeru, která byla řešena „drátěnou kličkou“. Hybnost ramenního kloubu je v současné době značně omezená, přítomna je těžká atrofie svalů.

V období, kdy byly prováděny chirurgické výkony, komplikovány těžkými infekcemi, bylo nutné imunosupresivní léčbu přerušit. To vedlo k výraznému zvýšení aktivity revmatoidní artritidy, k progresi celkového stavu a postižení krční páteře charakteru laterální atlantoaxiální subluxace s destrukcí dens axis v rámci základního onemocnění. Z důvodu progredujícího neurologického nálezu byla v roce 2002 provedena Magerlova operace s fixací prvních dvou krčních obratlů s podporou kostního pánevního štěpu.

Pro celkově neuspokojivý stav byly do terapie vráceny glukokortikoidy, MTX, později také v kombinaci se sulfasalazinem, vše bez většího klinického přínosu. S ohledem na vyčerpání možností léčby syntetickými DMARDs byla pro setrvale vysokou klinickou a laboratorní aktivitu nemoci zahájena terapie inhibitory TNFα (tumor nekrotizující faktor alfa) a nemocná byla zařazena do národního registru biologické léčby ATTRA. Prvním aplikovaným léčivem byl infliximab (chimérická monoklonální protilátka proti TNFα), na tuto léčbu však u nemocné vznikla generalizovaná alergická reakce, a musela být ukončena. Pacientka byla poté převedena na léčbu adalimumabem (plně humánní monoklonální protilátka proti TNFα), v jejímž průběhu v období od roku 2003 do roku 2009 výrazně poklesla zánětlivá aktivita onemocnění a bylo dosaženo stavu částečné remise, nicméně kvůli rozvoji pustolózní psoriázy musela být léčba také přerušena (obr. 1).

V roce 2008 podstoupila pacientka další operaci krční páteře pro instabilitu obratlů C3 a C4, jako komplikaci těžké revmatoidní artritidy a spondylartrózy s výhřezy intervertebrálních disků a foraminostenózami v úseku C3 až C5. Byla provedena diskektomie C3/4 a C4/5 s náhradou disků fúzními implantáty Cespace, foraminotomie, ablace mohutných osteofytů a výkon byl doplněn stabilizací dlahou v úseku C3 až C5 (obr. 2, 3). Pooperační stav byl komplikován periferní parézou n. XII vlevo s poruchou polykání a kořenovou lézí C5 vpravo s částečnou parézou pravé ruky, přetrvávající v určité míře dosud.

V roce 2009 byl učiněn pokus o změnu léčby: pacientka začala užívat biologický přípravek s jiným mechanismem účinku, než je inhibice TNFα, konkrétně rituximab (chimérická monoklonální protilátka anti CD20). Po aplikaci rituximabu se však objevila těžká infekční tenosynovialitida flexorů i extenzorů zápěstí (obr. 4), furunkulóza a zánět Bartholiniho žlázek vyžadující agresivní antibiotickou terapii. Jako čtvrtý z řady biologik byl zkoušen abatacept (fúzní protein molekuly CTLA-4 a Fc části imunoglobulinu), a to s dobrou tolerancí.

Od května 2011 byla pacientka opakovaně vyšetřována pro neurologické projevy v oblasti krční, hrudní i bederní páteře. Vyšetření magnetickou rezonancí potvrdilo diagnózu spinální stenózy pod instrumentací a prokázalo cirkulární protruze disků. Také byla stanovena foraminostenóza a chondróza disků obratlů C5 až C7, herniace Th 7/8 s kompresí míchy, erozivní osteochondróza L5/S1, ventrolistéza L5 se sekvestrovaným výhřezem, komprese sakrálních kořenů a multietážové protruze disků L3–L5. Elekrofyziologické vyšetření včetně evokovaných potenciálů potvrdilo denervaci kořene C5 a oboustranně iritačně zánikový syndrom S1 až S5.

Pro zhoršující se poruchu hybnosti dolních končetin s paresteziemi a atrofií lýtkových svalů, krutými bolestmi bederní páteře s iradiací do malé pánve bylo doporučeno operační řešení. Plánovaný výkon však musel být odložen pro interkurentní infekt močových cest a přeléčen antibiotickou terapií, po které následovalo profuzní zvracení s lézí charakteru Malloryho-Weissova syndromu. Operace bederní páteře byla provedena v březnu 2012 v rozsahu transligamentózní dekomprese L5–S1, diskektomie L5/S1, náhrady ploténky T-space, posterolaterální dézy štěpů L5 až S1.

V současné době je pacientce i nadále intravenózně podáván abatacept, který má výborný efekt na klinické projevy i laboratorní aktivitu jejího základního onemocnění – revmatoidní artritidy. Je však nutné zmínit, že prohloubená imunosuprese má za následek rekurentní infekty močových cest, které se nyní stávají dominujícím problémem. Za poslední rok bylo u pacientky dokumentováno pět případů urogenitálních infektů, v listopadu 2013 dokonce charakteru těžké pye-lonefritidy. Aktivita onemocnění je pod kontrolou, ale pacientka má již výrazné deformity (obr. 5).

Diskuse

Revmatoidní artritida je chronické, zánětlivé, systémové autoimunitní onemocnění, které postihuje kolem jednoho procenta populace; RA je příčinou výrazné morbidity i zvýšené mortality svých nositelů, výrazně zhoršuje funkční stav a kvalitu života pacientů. Výše uvedená kazuistika popisuje téměř třicetiletý průběh závažné formy tohoto onemocnění, komplikace onemocnění, ale i komplikace léčby, pokroky farmakoterapie a revmatochirurgie, ale i závažné nežádoucí účinky a refrakternost k léčbě.

První komplikací onemocnění u naší nemocné byla již vlastní diagnóza RA. Nemocná trpěla téměř tři roky kloubními obtížemi, než došlo ke stanovení diagnózy RA. Začátek její nemoci nebyl pro RA typický. Zprvu se objevily bolesti velkých kloubů a spíše oligoartritický obraz a až mnohem později se vyvinula typická symetrická polyartitida s dominantním postižením drobných ručních kloubů. Rovněž laboratorní vyšetření (negativní revmatoidní faktory a jen mírně zvýšené hodnoty reaktantů akutní fáze) budily spíše rozpaky – nemocná nesplňovala tehdy užívaná klasifikační kritéria pro RA. Dnes používáme pro RA nová klasifikační kritéria, která již zahrnují další důležitý biomarker, a to tzv. ACPA (anti-citrullinated protein antibodies) protilátky [1]. Umožňují časnější diagnózu a časnější zahájení léčby. U naší nemocné představovalo celkové zpoždění od prvních příznaků do diagnózy téměř tři roky a v době stanovení diagnózy již byly na rentgenovém snímku přítomny eroze. Imunosupresivní léčba se dnes zahajuje co nejdříve, protože je nejúčinnější. Někdy se také hovoří o tzv. oknu příležitosti (window of opportunity). Časné zahájení léčby přináší také největší šanci na dosažení remise, jak prokázala např. studie BEST [2].

Paleta DMARDs byla v roce 1980 relativně chudá a nejčastěji používaným lékem byly soli zlata, o kterých se věřilo, že mají největší šanci na navození remise; té však bylo dosahováno jen asi v 15 % případů. Nástup účinku zlata byl pomalý a nežádoucí účinky, nejobvykleji proteinurie, byly velmi časté, což byl i důvod, proč byla léčba u naší pacientky ukončena. Z dalších DMARDs užívala mezi roky 1982–1999 sulfasalazin a antimalarika. Pro nedostatečný efekt začaly být tehdy podávány glukokortikoidy. Nemocná musela často užívat NSA, což bylo příčinou (společně s glukokortikoidy a dalšími rizikovými faktory) tzv. NSA indukované gastropatie s jejími komplikacemi – krvácením do horní části gastrointestinálního traktu s endoskopickou verifikací aktivní ulcerózní léze na sliznici žaludku. V té době nebyly dostupné žádné efektivní gastroprotektivní principy – COX-2 selektivní léky či současná aplikace inhibitorů protonové pumpy. Výskyt závažných krvácení byl tehdy vyšší [3].

Přes výše uvedenou léčbu byla aktivita RA u nemocné stále relativně vysoká a postupně docházelo k tvorbě deformit a ankylóz kloubů. Jedním z mála tehdy dostupných řešení vysoké aktivity RA byla aplikace tzv. pulzní léčby glukokortikoidy. Používaly se tři pulzy aplikované i.v. ob den v dávce 1000 mg nebo 500 mg. U většiny pacientů glukokortikoidy rychle snížily aktivitu onemocnění, ale délka účinku byla velmi variabilní. Pulzní léčba glukokortikoidy vyvolávala také nežádoucí účinky, z nichž nejzávažnější byl vznik aseptické nekrózy kostní. Toto byl také případ naší nemocné, kde došlo k rozvoji nekrózy hlavice levého ramenního kloubu a následné nutnosti operačního řešení (viz dále). Nemocná dostávala již tehdy kontinuální léčbu perorálními glukokortikoidy a postupně se stala tzv. kortikodependentní prakticky s nemožností vysazení léčby glukokortikoidy. Je logické, že postupně muselo dojít k rozvoji osteoporózy, přičemž stav se zhoršil po menopauze nemocné. Dnes má již přirozeně zavedenou léčbu této tzv. glukokortikoidy indukované osteoporózy (GIOP), ale hodnoty denzity kostního minerálu (BMD) se pohybují již v oblasti osteoporózy, i když frakturu zatím neprodělala.

Na konci osmdesátých let minulého století byl také zaveden do léčby MTX, výrazně účinnější než ostatní tehdy dostupné DMARDs. V té době panovaly z užívaní MTX velké obavy a např. jako prevence proti vzniku cirhózy se doporučovaly jaterní biopsie. Dnes víme, že tyto komplikace léčby jsou naprosto raritní, a to i při používání dnes vyšších dávek MTX (tehdy 7,5–10 mg týdně, dnes 20–25 mg týdně). Bezpečnost léčby také zvyšuje současně podávané acidum folicum. MTX se stal nejdůležitějším lékem v terapii RA a podle nových doporučení EULAR (European League Against Rheumatism) by měl být součástí každé první léčebné strategie RA [4]. MTX se také užívá jako tzv. lék kotevní, tzn. kontinuálně, a to v kombinaci s glukokortikoidy, jinými syntetickými DMARDs nebo biologickými DMARDs. A toto je také případ naší nemocné, která MTX užívá v různých kombinacích – bez komplikací této léčby – již 22 let. Spíše také potvrzuje fakt, že MTX nemá žádnou kumulativní toxicitu a délka jeho podávání nemusí být limitována.

Nicméně stavu nízké aktivity se při léčbě MTX dosahuje jenom ve 30–70 % případů, u části pacientů není dosaženo dostatečného efektu léčby. Tito nemocní bývají také označováni jako tzv. MTX selhání nebo v angličtině jako tzv. MTX failures. Vynikající alternativou pro tuto kategorii pacientů se stalo zavedení přípravků blokujících TNF (anti-TNF léčba), konkrétně infliximabu a etanerceptu v Česku v letech 2001–2002. Nemocná také patřila k prvním pacientům, kteří dostali infliximab v kombinaci s MTX; efekt byl báječný, řečeno slovy pacientky, a vysoce signifikantní, hodnoceno objektivními metodikami, a to včetně reaktantů akutní fáze, kdy bylo dosaženo hodnoty DAS 28 < 2,6 (Disease Activity Score), tedy remise. Bohužel po roce léčby došlo ke vzniku generalizované alergické reakce a léčba infliximabem musela být ukončena. Infliximab je chimérická monoklonální protilátka a vznik alergických reakcí je možný. V analýze studií byl výskyt infuzních reakcí 4 %, závažné reakce se vyskytovaly jen v 0,2 % [5]. Nemocná byla proto převedena na léčbu dalším anti-TNF přípravkem, a to konkrétně adalimumabem. Ten je již plně humánní a jeho podávání je provázeno nižším výskytem alergických reakcí. Nemocná byla také tímto přípravkem úspěšně léčena v letech 2003–2009, její onemocnění se tehdy nacházelo převážně ve stavu nízké aktivity. Nicméně i tato léčba musela být ukončena pro vznik nežádoucího účinku, a to konkrétně pustulózní psoriázy. Je určitým paradoxem, že úspěšná léčba jednoho autoimunitního onemocnění (RA nebo psoriatické artritidy) může vyvolávat vznik jiného autoimunitního onemocnění (systémového lupusu, psoriázy) [6]. Data z britského registru ukázala častější výskyt psoriázy po léčbě anti-TNF, přičemž výskyt po léčbě adalimumabem může být vyšší než při podávání jiných přípravků anti-TNF [7]. Vznik psoriázy je sice vzácný, ale v závažných případech může vést k přerušení léčby, což byl i případ naší nemocné.
Bylo určitým štěstím nemocné, že se v roce 2009 objevily nové biologické léky s tzv. jiným mechanismem účinku. Konkrétně se jednalo o rituximab – monoklonální protilátku proti CD20 pozitivním lymfocytům. Tento přípravek byl a stále je určen jako lék druhé linie biologické léčby po selhání anti-TNF. Naší nemocné byla zavedena léčba rituximabem v roce 2009 a počáteční efekt byl také velmi dobrý. Nicméně asi po půl roce léčby vznikla těžká septická artritida a tenosynovialitida flexorů a extenzorů zápěstí, nemocná musela být hospitalizována a byla jí aplikována intravenózní antibiotika. Výskyt závažných infekcí spojených s léčbou rituximabem a stejně tak i s podáváním dalších biologických léků je mírně zvýšený a musí být pečlivě monitorován [8].

Vzhledem k tomu, že aktivita RA naší nemocné byla stále vysoká, byl aplikován další biologický lék s jiným mechanismem účinku, a to abatacept. Tento lék nemocná dnes stále užívá, léčbu toleruje a onemocnění je ve stavu nízké aktivity. Současná medikace nemocné představuje kombinovanou léčbu: prednison 5 mg denně, MTX 15 mg týdně, acidum folicum 10 mg týdně, abatacept 750 mg i.v. měsíčně, NSA při bolestech, omeprazol 20 mg, suplementace Ca 500 mg a vitaminem D3 1000 IU denně, ibandronát 150 mg měsíčně. Na zvládnutí svého stavu tedy nemocná potřebuje devět druhů léků a evidentně žádný není zbytečný. Moderní léčba RA je takto koncipovaná a je to nutné akceptovat, včetně plátců léčby.

Shrneme-li farmakologickou anamnézu nemocné, je možné konstatovat, že její RA lze hodnotit jako refrakterní na léčbu. Toto platí především pro první periodu, kdy střídala různá syntetická DMARDs. Ve druhé etapě onemocnění pak užívala celkem čtyři biologické léky, které vesměs účinkovaly dobře, ale léčba dvěma přípravky anti-TNF a rituximabem musela být ukončena pro nežádoucí účinky a až teprve v pořadí čtvrtý biologický lék (abatacept) je dlouhodobě tolerován. Lze tedy hodnotit velmi pozitivně, že v současné době máme k dispozici celkem širokou paletu biologických léků (tab. 1), která umožňuje tzv. switching, tzn. náhradu jednoho biologického DMARDs (b-DMARDs) druhým. Druhý a další biologický lék je u pacientů také účinný, i když zvláště u pacientů s primární neúčinností je druhý biologický účinný méně. Pokud je důvodem přerušení léčby b-DMARDs nežádoucí účinek, bývá efekt dalšího b-DMARDs velmi dobrý. Obava z nežádoucích účinků léčby by však neměla zabraňovat jejich aplikaci, protože při přetrvávající vysoké aktivitě onemocnění se vyskytují komplikace samotné choroby, které jsou závažné a trvale ovlivňují disabilitu nemocné.

Jako nejvýznamnější komplikace vlastní choroby lze označit rentgenovou destrukci řady kloubů doprovázenou vznikem výrazných deformit, které vedou k velmi podstatnému omezení funkce ruky, takže nemocná je plně invalidní a nemůže vykonávat své zaměstnání lékařky, ale i její funkce při domácích pracích, koníčcích a rovněž sebeobsluze je omezená. Další těžkou komplikací RA byl u nemocné vznik tzv. cervikální myelopatie. Revmatický zánět vyvolal instabilitu krční páteře. Šlo o atlantoaxiální subluxaci s destrukcí dens axis s nutností provedení fixační operace s pomocí pánevního štěpu. Pro výhřezy disků následovala ještě další operace v nižší etáži cervikální páteře. Cervikální myelopatie ohrožuje pacienta přímo na životě a kromě symptomatických pacientů (kruté bolesti hlavy nebo pletenců ramenních) je vhodné preventivně operovat i nemocné s menšími nebo žádnými příznaky, kteří ale mají velký posun a jsou ohroženi náhlým útlakem a smrtí.

Jako komplikaci léčby lze označit vznik osteonekrózy ramenních kloubů po aplikaci pulzní léčby glukokortikoidy. Vznik této komplikace je také důvodem, proč se pulzní léčba dnes provádí mnohem méně, přičemž hlavním důvodem pro aplikaci této pulzní léčby je dnes spíše přítomnost vitální komplikace (např. hrozící tamponáda při perikarditidě, vaskulitida atd.).

Vznik nekrózy hlavice ramenního kloubu byl u nemocné silně bolestivý s prakticky nemožností spánku, a proto bylo přistoupeno k operačnímu řešení a jedinou možností byla totální náhrada kloubu. Endoprotetika ramenního kloubu tehdy začínala a u naší nemocné byl použit implantát tehdy vyvinutý v Česku (tzv. Sosna I). Bohužel však došlo k selhání náhrady a k nutnosti reoperovat. Později došlo ke vzniku několika infekčních komplikací s nutností reimplantace náhrady. Celkem měla nemocná šest operací ramene. Dnes má prakticky totální atrofii svalů kolem ramenního kloubu a značně omezenou hybnost, ale kloub nebolí. V pozdější době byly vyvinuty nové koncepty totálních náhrad ramenních kloubů, např. Sosna III, řada zahraničních typů včetně hemiatroplastik. Nověji se zkouší také tzv. reverzní náhrady, ale zkušenosti jsou zatím krátkodobé.

Přes všechny výše uvedené komplikace je nemocná optimisticky naladěna. Nemůže pracovat jako lékařka, ale plně se věnuje rodině, cestuje a např. jezdí na koni. Její choroba měla velmi progredující charakter, ale pomocí všech dostupných metodik farmakoterapie, rehabilitace a revmatochirurgie se dařilo problémy částečně řešit a zlepšovat kvalitu života nemocné. Velkou výhodou při řešení těchto složitých situací je dobrá spolupráce pacienta (compliance). Ta byla u naší nemocné bezvadná, a to i díky jejímu povolání lékařky (někdy tomu bývá naopak). Podle doporučení EULAR má být rozhodnutí o léčbě sdíleno mezi pacientem a lékařem.

Závěr

Uvedená kazuistika popisuje více než třicetiletý průběh těžké progredující RA a dále způsob, jakým bylo v různých časových intervalech k léčbě přistupováno a jaké možnosti se v té době nabízely. Pacientka se léčí od roku 1980 v Revmatologickém ústavu, po celou dobu byla v léčbě jednoho ze spoluautorů (K. P.) a zůstala jí dodnes. Je specifitou chronických revmatických onemocnění, že interakce mezi pacientem a lékařem je dlouhodobá a kromě řady medicínských prvků obsahuje i řadu psychologických a obecně sociálních faktorů. S daným pacientem většinou prožíváte celý jeho osobní život, jako např. otázku zaměstnání, invalidizace, vztahu k rodině, gravidity a nastupujících komplikací. Základem úspěchu je empatie lékaře k pacientovi a chápání jeho zdravotního problému v kontextu všech životních činností.

Zároveň tato kazuistika dokumentuje obrovský pokrok, kterým revmatologie prošla, i když pro řadu pacientů se účinná léčba objevila až příliš pozdě, v době již vzniklých deformit a ireverzibilních škod.Také je dokumentováno, že přes všechny pokroky farmakoterapie stále dochází k destrukcím kloubů a k nutnosti řešit problematiku chirurgicky. A opět je nutné, i přes pokrok všech revmatochirurgických metodik, vidět i možné komplikace této léčby. Je patrné, že ani biologická léčba není úplným zázrakem, který pacienta vyléčí, i když pro něj většinou znamená obrovské zlepšení. Ani snášenlivost biologické léčby nemusí být stoprocentní, jak o tom svědčí nutnost výměny (switch) biologických léků u pacientů.