Terapie sitagliptinem a inzulinem

Potřeba nové farmakoterapie pro intervenci diabetu 2. typu vyplynula z diskrepance mezi nově stanovenými cíli pro terapii diabetu a možnostmi stávající farmakologické intervence. Nová terapie je obvykle odvozena od nejnovějších poznatků v oblasti fyziologie a patofyziologie, podmínkou pro její zavedení do běžné praxe je nejméně stejná účinnost, jako má léčba doposud užívaná, menší riziko nežádoucích účinků, a zejména, s ohledem na cílové hodnoty kompenzace, minimální riziko hypoglykemie.

Jednou z terapeutických skupin, která si již našla své místo ve struktuře intervencí diabetu 2. typu, jsou inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) gliptiny [1–3]. Prvním inhibitorem DPP-4 uvedeným na trh je sitagliptin [4]. Účinnost sitagliptinu je srovnatelná se sulfonylureou, je ideálním lékem do kombinace s metforminem (jejich účinek je synergický) [5, 6]. Může být použit v kombinaci s glitazony [7] i sulfonylureou a je registrován pro použití i v trojkombinaci se sulfounylureou a metforminem, nově pak pro terapii v kombinaci s inzulinem [4]. Jeho obecnou výhodou je fyziologický mechanismus účinku – inhibuje enzym DPP-4, což následně vede ke zvýšení koncentrace endogenního GLP-1 na dvoj- až trojnásobek [8].

Z klinického pohledu je významná skutečnost, že riziko hypoglykemie je v naprosté většině situací srovnatelné s rizikem při léčbě placebem. Stejně tak důležitou se jeví možnost podávat sitagliptin jednou denně, což významně zjednodušuje terapii a zlepšuje compliance pacienta. Sitagliptin byl nedávno registrován pro použití v kombinaci s inzulinem [4].

Pacient narozený v roce 1957 byl doporučen do naší ambulance koncem roku 2005. V anamnéze byly 3 měsíce trvající typické potíže přináležející dekompenzovanému diabetu (polyurie, polydipsie, hmotnostní úbytek o 5 kg). Jeho otec byl léčen pro diabetes ve vyšším věku, v osobní anamnéze pacienta nebyla žádná závažná nemoc. Klinický nález při prvním vyšetření byl bez závažnější patologické odchylky od normy, TK 160/93 mm Hg, tělesná hmotnost 78 kg, výška 168 cm. Aktuální glykemie při vyšetření byla 20,7 mmol/l, ketolátky v moči nebyly přítomny.

Hypercholesterolemie (celkový cholesterol 6,7 mmol/l) se upravila pouze mírně, po kompenzaci došlo k poklesu na 6,1 mmol/l, proto byla zahájena léčba statinem, celkový cholesterol se snížil na hodnotu 5,0. Vývoj triacylglycerolemie však koreloval s kompenzací (pokles ze 7,9 mmol/l na 1,2 mmol/l).

Počet možných a současně potenciálně účinných a bezpečných kombinací stávající terapie diabetu 2. typu představuje okolo 1000 variant. Nelze v reálném čase uskutečnit takové množství prospektivních, dvojitě zaslepených studií, jež by dovedly rozhodnout o tom, která léčba je správnější než jiná. Ostatně, chyběli by pro ně pacienti. Proto se do popředí dostává potřeba individualizovaného přístupu, kdy pacient, svou jedinečností, je sám sobě kontrolou, sám sobě je prospektivním, nerandomizovatelným a otevřeným pokusem. Tedy koncepce studie n = 1 je opět oprášena, její původní autoři ji v první polovině minulého století navrhli, pak upadla v zapomenutí a po několika připomínkách se k této koncepci z nezbytnosti musíme vrátit [9].

Je zřejmé, že postup léčby v představené kazuistice není zcela typický a odpovídající standardům. Pacient není léčen metforminem, protože jej nesnášel. Rosiglitazon mu byl předepsán z toho důvodu, že existují přesvědčivé průkazy, že léčba rosiglitazonem zachovává nejdéle sekreci inzulinu (studie ADOPT) [10–13], která se u představeného pacienta od počátku pohybovala na dolní hranici normy. Prvotní indikací tedy nebyla přítomnost inzulinové rezistence. Další průběh léčby byl u pacienta modifikován zejména tím, že se s inzulinem sžil (vysoká inteligence a motivace) a dovedl jej používat a využívat v rámci schématu intenzifikované terapie (edukace – selfmonitoring-systém bolusových dávek – úprava dávky; přesně tuto posloupnost mají činnosti v rámci intenzifikovaného režimu u diabetiků 1. typu, u pacientů s diabetem 2. typu je většinou schéma ochuzeno o možnost proměny dávek inzulinu). Pacient byl s režimem spokojen a plně mu vyhovoval i z toho důvodu, že hojně sportuje a jeho denní rytmus občas postrádá pravidelnost očekávanou u pacientů s diabetem 2. typu.

Obvyklý postup u podobných pacientů je následující – kompenzace inzulinem a podávání kombinace metformin + sulfonylurea, rozhodnutí o další léčbě se pak řídí dle aktuálního stavu pacienta. V tomto konkrétním případě se, doufám, projevil účinek tzv. těsné kompenzace inzulinem a účinek rosiglitazonu, sekrece inzulinu hodnocená C-peptidem je po pěti letech průběhu nemoci stejná. Ale protože přece jenom došlo k mírnému zhoršení kompenzace, následující terapeutická rozvaha směřovala k podání takové léčby, která by opět podpořila zachování sekrece inzulinu. Proto byl zvolen sitagliptin, přestože průkazy o zachování sekrece z dlouhodobých studií hovořící ve prospěch této léčby nejsou k dispozici, nicméně patofyziologicky lze předpokládat, že až trojnásobné zvýšení hladiny GLP-1 sníží rychlost apoptózy B buněk a podpoří dozrávání těchto buněk z buněk duktů [1, 2]. Krom toho, z řady humánních studií je známo, že u pacientů při léčbě sitagliptinem dojde ke zlepšení sekrece inzulinu [14]. Volba byla správná (pokusný objekt sám sobě kontrolou, design n = 1). Pacient se zlepšil v kompenzaci (pokles glykovaného hemoglobinu téměř o 1 % absolutní hodnoty), nemá hypoglykemie a cítí se dobře.

V současnosti lze indikovat sitagliptin k léčbě pacientů s diabetem 2. typu léčených inzulinem. Registrace pro tuto indikaci je platná i v naší zemi. Tato kombinace je, dle mého soudu, vítaným obohacením možností pro individualizaci terapie pacientů s diabetem 2. typu.

Cílová hodnota glykovaného hemoglobinu pro daného pacienta je jistě nižší než 5,3 %, optimálně se pohybuje pod hranicí 4,5 %, z posledního výsledku je zřejmé, že ještě zbývá prostor ke zlepšení. Předpokládám, že se jednak projeví dlouhodobější dopad přidání sitagliptinu ke stávající léčbě, jednak bude třeba opět reedukovat pacienta [15].

Možnosti současné terapie diabetu 2. typu dovolují individualizovat terapii, kontrolou správnosti této léčby je výsledek. Sitagliptin je nyní registrován pro kombinaci s inzulinem. Kazuistika dokládá pozitivní přínos této kombinace.