Terapie tofacitinibem při selhání léčby inhibitorem TNFα u pacienta s revmatoidní artritidou

Souhrn:
Forejtová Š. Terapie tofacitinibem při selhání léčby inhibitorem TNFα u pacienta s revmatoidní artritidou. Remedia 2022; 32: 21–24.
Kombinovaná terapie konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (csDMARDs) spolu s biologickými DMARDs (bDMARDs) v posledních dvaceti letech převratně změnila prognózu nemocných s revmatoidní artritidou. Jednou z nevýhod bDMARDs je jejich možná imunogenicita, tedy tvorba protilátek proti biologickému léku, což může vést ke snížení jejich účinnosti a dále ke vzniku řady nežádoucích účinků. Biologické DMARDs kromě toho vyžadují intravenózní nebo subkutánní aplikaci. Proto byla vyvinuta snaha o získání malých molekul s minimálně stejnými protizánětlivými účinky, jako má biologická léčba. Tofacitinib je perorálně podávaný inhibitor Janusovy kinázy (JAK), který patří do skupiny tzv. cílených chorobu modifikujících léků (tsDMARDs). Janusovy kinázy jsou skupinou nitrobuněčných enzymů, které mají zásadní roli v intracelulární signalizaci, a hrají tak významnou úlohu v regulaci imunitních procesů. Inhibice JAK vede k blokádě signalizačních drah ovlivňujících aktivaci, proliferaci a funkci lymfocytů, čímž ovlivňuje imunitní odpověď a tlumí zánětlivé procesy. Dle posledních doporučení EULAR se při selhání léčby inhibitorem TNFα na prvním místě doporučuje výměna za přípravek s jiným mechanismem účinku. Inhibitory JAK jsou tak jednou z alternativ léčby ze skupiny biologika/tsDMARDs při selhání terapie inhibitorem TNFα v první linii léčby revmatoidní artritidy. Popisujeme případ pacientky, u které došlo k selhání účinnosti terapie dvěma inhibitory TNFα a musela u ní být ukončena terapie inhibitorem interleukinu 6 z důvodu nežádoucího účinku. Teprve léčba tofacitinibem vedla k navození dlouhodobé remise onemocnění.

Summary:
Forejtova S. Therapy with tofacitinib after TNFα inhibitor treatment failure in a patient with rheumatoid arthritis. Remedia 2022; 32: 21–24.
In the last twenty years, combined therapy with conventional synthetic disease‑modifying antirheumatic drugs (csDMARDs) together with biologic DMARDs (bDMARDs) revolutionized the prognosis of patients with rheumatoid arthritis. One disadvantage of bDMARDs is their immunogenicity, the production of antibodies against the biologic drug, leading to efficacy decrease and other adverse effects. Biologic DMARDs also require intravenous or subcutaneous administration. Therefore, a significant effort was invested into acquiring small molecules with at least the same anti‑inflammatory effects as biologic therapy. Tofacitinib is an oral Janus kinase (JAK) inhibitor that belongs to the so‑called target‑specific disease‑modifying drugs (tsDMARDs) group. Janus kinases are a group of intracellular enzymes that play a crucial role in intracellular signalling and, therefore, in regulating immunological processes. JAK inhibition leads to a blockade of signalling pathways that influence lymphocyte activation, proliferation and function, modifying the immune response and suppressing the inflammatory processes. According to the EULAR recommendations, when treatment with TNFα inhibitor fails, a product with a different mechanism of action is recommended as a first‑place alternative. On that account, JAK inhibitors are one of the treatment options from the group of biologics/tsDMARDs after TNFα inhibitor treatment failure in the first‑line therapy of rheumatoid arthritis. We describe a case study of a patient after treatment efficacy failure of two TNFα inhibitors whose subsequent treatment with interleukin 6 inhibitor was terminated due to adverse effects. The long‑term disease remission has been achieved only after the treatment with tofacitinib.

Key words: rheumatoid arthritis, biologic therapy, JAK inhibitors, tofacitinib.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, které v případě nedostatečné léčby vede k zánětlivému postižení kloubů a přilehlých struktur s jejich následnou destrukcí. V důsledku tohoto procesu dochází k pohybovému omezení postižených struktur s průvodním snížením funkčních schopností a kvality života nemocných, navíc je onemocnění spojeno i s vyšší mortalitou. Revmatoidní artritida je stále nevyléčitelnou nemocí, nicméně při včasném zahájení terapie lze u většiny pacientů usilovat o dosažení klinické remise, čímž se zabrání vzniku nevratného strukturálního poškození.

Kombinovaná terapie konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs, ­csDMARDs), jako jsou například metotrexát nebo leflunomid, spolu s biologickými DMARDs (bDMARDs) v posledních dvaceti letech převratně změnila prognózu nemocných s RA. Nicméně asi pouze 30–50 % pacientů léčených kombinací csDMARDS a bDMARDs docílí remise onemocnění po šesti měsících léčby. Dosažení remise hodnotíme pomocí kompozitních indexů (například DAS28 – Disease Activity Score – hodnotí aktivitu u 28 definovaných kloubů). Jednou z nevýhod bDMARDs je jejich možná imunogenicita, tedy tvorba protilátek proti biologickému léku, což může vést ke snížení jejich účinnosti a dále ke vzniku řady nežádoucích účinků. Biologické DMARDs kromě toho vyžadují intravenózní nebo subkutánní aplikaci. Proto byla vyvinuta snaha o získání malých molekul s minimálně stejnými protizánětlivými účinky, jako má biologická léčba.

Tofacitinib v léčbě revmatoidní artritidy

Tofacitinib je perorálně podávaný inhibitor Janusovy kinázy (JAK), který patří do skupiny tzv. cílených chorobu modifikujících antirevmatických léků (targeted synthetic DMARDs, tsDMARDs). Janusovy kinázy jsou skupinou nitrobuněčných enzymů, které mají zásadní roli v intracelulární signalizaci, a hrají tak významnou úlohu v regulaci imunitních procesů. Inhibice JAK vede k blokádě signalizačních drah působících na aktivaci, proliferaci a funkci lymfocytů, čímž ovlivňuje imunitní odpověď a tlumí zánětlivé procesy. Na rozdíl od biologické léčby, která je zaměřena proti extracelulárním cílům, jako jsou například jednotlivé prozánětlivé cytokiny nebo jejich receptory, představuje tofacitinib léčbu cíleně ovlivňující nitrobuněčnou signalizaci imunitní a zánětlivé odpovědi zprostředkované více cytokiny najednou. Tofacitinib preferenčně inhibuje signalizaci heterodimerními cytokinovými receptory, které se asociují s JAK3 a/nebo JAK1 funk­ční selektivitou. Inhibicí JAK1 a JAK3 tofacitinib interferuje se signalizační cestou JAK/STAT, která přenáší extracelulární informaci do buněčného jádra, čímž ovlivňuje transkripci DNA, následně zeslabuje signalizaci interleukinů (IL 2, IL 4, IL 6, IL 7, IL 9, IL 15, IL 21) a interferonů typu I a II, což vede k modulaci imunitní a zánětlivé odpovědi [1,2].

Tofacitinib podávaný perorálně v dávce 5 mg dvakrát denně byl v březnu 2017 a v dávce 11 mg jednou denně v prosinci 2019 schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu nemocných s RA, a to v kombinované léčbě s metotrexátem nebo v monoterapii. Je indikován u nemocných se střední a vysokou aktivitou onemocnění, kteří nereagovali na léčbu nebo netolerovali terapii alespoň jedním csDMARD. Znamená to tedy, že tofacitinib můžeme při selhání konvenční léčby podávat v první i ve druhé linii biologické/cílené syntetické léčby RA.

Zatímco v původním doporučení Evropské ligy proti revmatismu (European League Against Rheumatism, EULAR) z roku 2016 se hovořilo tom, že při selhání přípravku proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα) je možná výměna za jiný inhibitor TNFα nebo přípravek s jiným mechanismem účinku, v novém doporučení z roku 2019 se na prvním místě doporučuje výměna za přípravek s jiným mechanismem účinku, eventuálně lze v dalším pořadí zvážit i jiný inhibitor TNFα [3].

Jak vyplývá z mezinárodních registrů biologické léčby u pacientů s RA, 70 % jedinců dostává jako první přípravek inhibitor TNFα. Vychází to i z historického vývoje, kdy inhibitory TNFα byly poprvé uvedeny na trh v roce 1998, zatímco biologika s jiným mechanismem účinku bylo poprvé možno podávat až v roce 2006 [4]. Existují některé důkazy vyplývající z klinických studií (například GO AFTER, EXXELERATE), které svědčí o tom, že při selhání prvního inhibitoru TNFα může vést podání druhého inhibitoru TNFα k určitému zlepšení stavu [5,6]. Bylo však zjištěno, že odpovědi ACR50 (50% zlepšení podle American College of Rheumatology) dosahuje pouze přibližně 20 % jedinců léčených druhým inhibitorem TNFα [4].

Účinnost tofacitinibu byla ověřena u pacientů, u nichž došlo k selhání léčby alespoň jedním inhibitorem TNFα (studie ORAL Step) [7]. Ze studie vyplývá, že při podávání tofacitinibu v dávce 2× 5 mg byla odpověď na léčbu dle kritérií ACR20 (20% zlepšení podle ACR) zjištěna u 41,7 % pacientů, zlepšení ACR50 pak dosáhlo 26,5 % jedinců.

O účinnosti léčby tofacitinibem u pacientů s RA, u nichž selhala léčba jedním inhibitorem TNFα, vypovídala i retrospektivní kohortová studie, která vycházela z databází pojišťoven IBM^ MarketScan^ a Medicare. Ze studie vyplývá, že pacienti, kteří byli po ukončení podávání inhibitoru TNFα převedeni na tofacitinib, měli lepší adherenci k léčbě a méně často musel být přidán další csDMARD, a to v porovnání s jedinci, kde byla léčba změněna za jiný inhibitor TNFα. Pacienti léčení tofacitinibem tak byli významně častěji léčeni v monoterapii v porovnání s podáváním bDMARD. Změna výdajů souvisejících s RA byla významně nižší u pacientů převedených na tofacitinib oproti nemocným, u nichž byla provedena výměna za další anti TNFα přípravek, a to zejména díky nižším nákladům na léky [8].

Studie vycházející ze švýcarského registru pro RA porovnávala inhibitory TNFα, biologické léky s jiným mechanismem účinku (tj. abatacept a anti IL 6 přípravky, rituximab byl vyloučen ze sledování vzhledem k obtížnosti definování času ukončení léčby) a inhibitory JAK (ve studii zahrnut pouze tofacitinib vzhledem k nedostatečné době podávání baricitinibu) [9]. Bylo zjištěno signifikantně delší setrvávání na léčbě tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNFα (poměr rizik [HR] 1,29; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,14–1,47). Oproti biologikům s jiným mechanismem účinku byla pro tofacitinib zjištěna obdobná doba setrvání na léčbě (HR 1,09; 95% CI 0,96–1,24).

Bezpečnostní data při terapii tofacitinibem

Bezpečnostní data původně vycházela především z výsledků studie v rámci dlouhodobé extenze ORAL Sequel LTE (long term extension), která sledovala efektivitu a bezpečnost dlouhodobého podávání tofacitinibu [10]. Byly zde sumarizovány výsledky ze dvou studií fáze I, devíti studií fáze II, šesti studií fáze III a dlouhodobé extenze studie. Hodnocení sloučilo data od všech pacientů, kteří byli léčeni v rámci těchto studií, přičemž tak bylo do sledování zahrnuto celkem 4 481 nemocných léčených tofacitinibem až po dobu 9,5 roku (dohromady více než 16 000 pacientoroků). Bezpečnostní data tedy shrnula informace o 114 měsících podávání tofacitinibu.

Pro výskyt malignit zde byl kalkulován tzv. standardizovaný výskyt (standardised incidence ratio, SIR), což je poměr pozorovaného výskytu nežádoucích účinků při léčbě tofacitinibem k výskytu v běžné populaci, jak je zachyceno v databázi amerického Národního onkologického institutu – programu SEER (US National Cancer Institute − Surveillance, Epidemiology, and End Results). Vyjadřuje výskyt daného nežádoucího účinku/100 pacientoroků expozice tofacitinibu.

Malignity (kromě nemelanomového karcinomu kůže − NMSC) se vyskytly ve studii LTE u 173 pacientů a NMSC byl zaznamenán u 118 jedinců. Nebyla prokázána závislost na dávce ani na délce podávání. Malignita se nejčastěji objevila před zakončením 60. měsíce podávání tofacitinibu, nicméně sledování po 60. měsíci nelze statisticky hodnotit pro relativně malý počet pacientů a limitovaný počet pacientoroků ve sledování. Po adjustaci na věk a pohlaví bylo prokázáno, že SIR (95% CI) byl pro všechny malignity (kromě NMSC) u pacientů léčených tofacitinibem oproti SEER roven 1,0 (0,8−1,1). Standardizované výskyty (95% CI) pro lymfom, plicní karcinom a karcinom prsu byly 2,6 (1,6−4,1), 1,4 (1,0−2,0) a 0,5 (0,3–0,7). Tento výskyt malignit se tak nijak nelišil od výskytu při léčbě jinými bDMARDs.

Infekce virem herpes zoster byla ve studii ORAL Sequel zaznamenána celkem u 703 pacientů, přičemž výskyt těžkého i lehkého průběhu onemocnění byl obdobný pro všechny skupiny průměrných i konstantních dávek tofacitinibu. Analýza míry výskytu (incidence rate, IR) při šestiměsíčních intervalech podávání neodhalila zvýšení s delší expozicí. Současné podávání glukokortikoidů opět zvyšovalo výskyt tohoto nežádoucího účinku, mezi další rizikové faktory patřily věk, geografický region (vyšší výskyt byl zachycen v Japonsku a v Jižní Koreji), dále pak kouření a kolísání dávky tofacitinibu v čase. Incidence při léčbě tofacitinibem byla častější než u pacientů léčených bDMARDs (IR 3,6/100 pacientoroků), nicméně diseminovaný i mnohočetný herpes zoster se vyskytoval srovnatelně často jako při terapii ostatními DMARDs a biologiky.

Také kardiovaskulární bezpečnost tofacitinibu byla sledována u 4 271 pacientů léčených v rámci studií fáze III a u 4 827 pacientů, kteří přešli ze studií fáze II a III do LTE studie [11]. Nemocní byli sledováni po dobu 3 942 a 8 699 pacientoroků, kdy byli léčeni tofacitinibem. Nebylo zjištěno, že by tofacitinib zvyšoval krevní tlak. Počet hlášených nežádoucích příhod spojených s hypertenzí byl ve studiích fáze III nízký (měsíc 0−3: 2,8 %; měsíc 3−6: 1,4 %; > 6 měsíců: 2,8 %). Napříč studiemi byl vzestup koncentrací lipidů obecně pozorován během 1.−3. měsíce podávání, nadále pak již byla jejich hodnota stabilizovaná. Zvláště byly sledovány kardiovaskulární nežádoucí účinky, především tzv. MACE (major adverse cardiac events: úmrtí z kardiovaskulárních příčin + nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkové příhody), kde míra výskytu těchto příhod (IR jako počet případů/100 pacientoroků léčby) činila 0,4 v LTE studii. Míra výskytu v této studii pro MACE byla srovnatelná s placebem a nezvyšovala se s délkou trvání choroby.

Většina dat hodnotících bezpečnost tofacitinibu v reálné klinické praxi pochází z postmarketingových hlášení poskytovaných výrobci léků, zdravotnickými zařízeními nebo přímo pacienty. Celkem 73,9 % těchto zpráv je ze Spojených států amerických [12]. Během tříletého sledování, kdy byl tofacitinib podáván celkem 34 223 pacientoroků, nebyla zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika v porovnání s výsledky z programu randomizovaných klinických studií.

Také zprávy z registru Corrona po pětiletém sledování potvrdily, že výskyt závažných nežádoucích příhod, jako jsou těžké infekce, kardiovaskulární příhody, malignity, úmrtí a žilní tromboembolie, je obdobný u pacientů léčených tofacitinibem a bDMARDs [13].

V loňském roce byly na kongresu ACR prezentovány výsledky randomizované, otevřené studie ORAL Surveillance, která byla provedena u nemocných s RA s nedostatečným účinkem terapie metotrexátem. Do studie byli zařazeni pouze pacienti ve věku ≥ 50 let, kteří měli současně přítomen alespoň jeden přídatný rizikový faktor pro výskyt kardiovaskulárních příhod. Studie sledovala výskyt MACE, přičemž vyloučena ze sledování byla plicní embolie. Dalším cílem bylo sledování výskytu malignit. Pacienti byli ve studii randomizováni v poměru 1 : 1 : 1, kdy dostávali tofacitinib v dávce 2× 5 mg nebo 2× 10 mg, ve třetí větvi byl podáván inhibitor TNFα (adalimumab s.c. v dávce 40 mg každých 14 dnů nebo etanercept 50 mg s.c. každých 7 dnů). Celkem bylo do studie zařazeno 4 362 pacientů, průměrný věk sledovaných činil 60 let. Celkově u všech zařazených pacientů nebyl splněn primární cílový ukazatel, tj. prokázání non inferiority pro výskyt MACE a malignit u pacientů léčených tofacitinibem (v obou dávkách) v porovnání s inhibitory TNFα. Horní limit 95% CI pro HR ve společné skupině nemocných léčených oběma dávkami tofacitinibu byl ve výsledku > 1,8, což byla předem stanovená hranice non inferiority. Poměr rizik pro kombinovanou skupinu s oběma dávkami tofacitinibu versus inhibitor TNFα byl pro MACE 1,3 (95% CI 0,91−1,94), pro malignity 1,48 (95% CI 1,04−2,09). V analýze bylo zjištěno, že vyšší výskyt MACE i malignit byl zaznamenán u nemocných starších 65 let, dalším rizikovým faktorem bylo kouření, a to současné i v minulosti. Výskyt obou typů nežádoucích příhod byl numericky vyšší ve skupině léčené dávkou 2× 10 mg, což je dávka, kterou pro revmatologické indikace nepoužíváme v běžné klinické praxi [14].

Na témže kongresu ACR byla rovněž zveřejněna data z populační studie, která vycházela z databáze tří zdravotních pojišťoven v USA (studie STAR RA). Ve studii bylo sledováno více než 102 000 pacientů s RA, z toho 12,6 % bylo léčeno tofacitinibem. Poměr rizik (95% CI) pro výskyt kardiovaskulárních příhod pro pacienty léčené tofacitinibem versus inhibitory TNFα činil 1,01 (0,83−1,23). Studie tedy neprokázala zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů léčených tofacitinibem, nicméně v souladu se studií ORAL Surveillance potvrdila vyšší, i když statisticky nesignifikantně zvýšené riziko rozvoje kardiovaskulárních příhod u pacientů s přítomnými rizikovými kardiovaskulárními faktory nebo u jedinců s již známým kardiovaskulárním onemocněním [15]. Poměr rizik (95% CI) pro výskyt malignit u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitorem TNFα činil 1,01 (0,83−1,22), studie tedy neprokázala vyšší riziko rozvoje malignity [16].

Popis případu

V popisovaném případu se jednalo o ženu narozenou v roce 1978, která od června 2018 trpěla bolestmi zápěstí, drobných ručních kloubů a pravého lokte. V Revmatologickém ústavu byla poprvé vyšetřena v září 2018, diagnóza séropozitivní, ACPA (protilátky proti citrulinovaným peptidům) pozitivní RA u ní byla stanovena v říjnu 2018. Vstupně měla pacientka hodnotu C reaktivního proteinu (CRP) 19 mg/l, přítomnost anticitrulinových protilátek byla zjištěna ve vysoké hodnotě > 800 U/ml a dále byla doložena pozitivita latex fixačního testu v titru 1 : 320. Na rentgenu nebyly zjištěny žádné změny svědčící pro onemocnění RA. Index DAS28 (se sedimentací erytrocytů, FW) byl při stanovení diagnózy roven 6,38, jednalo se tedy o vysoce aktivní onemocnění. Proto byla ihned zahájena terapie prednisonem v dávce 5 mg denně a metotrexátem 10 mg jednou týdně. Dávka metotrexátu pak byla během prvního měsíce léčby zvýšena na 20 mg jednou týdně.

Pro trvající vysokou aktivitu nemoci i při terapii metotrexátem a prednisonem (CRP 14,5 mg/l, DAS28 5,45) byla v lednu 2019 u pacientky zahájena terapie biosimilárním etanerceptem v dávce 50 mg jednou týdně. V dubnu 2019 však léčba etanerceptem musela být ukončena pro primární selhání terapie, kdy index DAS28 (FW) činil 4,8 a hodnota CRP 21 mg/l, u pacientky přetrvávala těžká artritida pravého lokte, měla polyartritidu zápěstí a drobných ručních kloubů.

Léčba etanerceptem byla v dubnu 2019 vyměněna za terapii biosimilárním adalimumabem podávaným v dávce 40 mg jedenkrát za 14 dnů. Pacientka udávala po třech měsících terapie adalimumabem částečné zlepšení, kdy došlo k poklesu hodnoty CRP na 8 mg/l a indexu DAS28 (FW) na 3,45. Po šesti měsících léčby jsme konstatovali nízkou aktivitu onemocnění s DAS28 (FW) 2,72, hodnota CRP byla rovna 6,13 mg/l. Po dohodě s pacientkou jsme ukončili terapii prednisonem, ponechali jsme léčbu metotrexátem v dávce 20 mg jednou týdně. Po 18 měsících terapie adalimumabem však nemocná udává silné zvýšení aktivity nemoci, přichází s artritidou obou loktů a polyartritidou drobných ručních kloubů. V mezidobí se musela vrátit k terapii prednisonem v dávce 5 mg denně, ani tento krok však nevedl ke snížení aktivity onemocnění. V té době činila hodnota CRP 33 mg/l a index DAS28 (FW) dosáhl opět hodnoty svědčící pro vysokou aktivitu: 5,52.

Konstatovali jsme proto sekundární selhání terapie adalimumabem a u pacientky jsme v říjnu 2020 zahájili terapii sarilumabem v dávce 200 mg jednou za 14 dnů. U nemocné došlo měsíc po zahájení léčby k výraznému zlepšení stavu, pro pokles aktivity svědčilo dosažení hodnoty DAS28 (FW) 1,9 a CRP 2,12 mg/l. Z tohoto důvodu jsme tedy ukončili terapii prednisonem. Po třech měsících léčby však pacientka udávala rozsáhlou lokální reakci v místě vpichu po aplikaci sarilumabu, kdy docházelo k výrazně bolestivému zarudnutí, které zasahovalo celé stehno a trvalo vždy přibližně pět dnů. Pacientka si nepřála pokračovat v další léčbě sarilumabem.

V lednu 2021 jsme tedy zahájili terapii tofacitinibem v dávce 2× 5 mg denně. Odpověď po zahájení léčby tofacitinibem byla velmi rychlá, po 14 dnech podávání udávala pacientka zlepšení. V dubnu 2021 byla konstatována remise onemocnění s DAS28 (FW) 0,91 a CRP 1,7 mg/l. Remise onemocnění trvá u pacientky dosud i po roce léčby, nevyskytly se žádné nežádoucí účinky.

Závěr

Kazuistika popisuje případ onemocnění vysoce aktivní séropozitivní revmatoidní artritidou u pacientky, u níž v anamnéze došlo k selhání účinnosti dvou inhibitorů TNFα a k výskytu nežádoucí reakce při terapii sarilumabem, jež následně vedla k nutnosti ukončení dané léčby. Tofacitinib byl podáván jako čtvrtý lék ze skupiny biologika/tsDMARDs, přičemž až léčba tímto přípravkem pomohla u pacientky navodit dlouhodobější remisi onemocnění. Podle posledních doporučení EULAR z roku 2019 se při selhání léčby inhibitorem TNFα na prvním místě doporučuje výměna za přípravek s jiným mechanismem účinku. Jak vyplývá z populačních studií, inhibitory JAK jako moderní přípravky patřící do skupiny csDMARDs se nabízejí jako vhodná volba při rozhodování o výběru další léčby při selhání prvního biologika. Pacienti při jejich užití vykazují v porovnání s terapií druhým inhibitorem TNFα lepší adherenci k léčbě a nižší potřebu kombinace s jiným csDMARDs. Inhibitory JAK jsou proto často používány v monoterapii. Vzhledem k recentním výsledkům studie ORAL Surveillance, která upozorňuje na možné vyšší riziko vzniku kardiovaskulárních příhod a malignit u pacientů starších 65 let léčených tofacitinibem, se tato alternativa nasazení inhibitoru JAK jako léku volby při selhání léčby inhibitorem TNFα nabízí především u mladších pacientů, a to bez výskytu rizikových kardiovaskulárních faktorů. Výhodou tofacitinibu je perorální forma podávání, pacienti rovněž oceňují nízkou náročnost na skladování.

U naší pacientky jsme terapii inhibitorem JAK zahájili až jako v pořadí čtvrtým přípravkem při výběru ze skupiny biologika/tsDMARDs. Vzhledem k tomu, že se jedná o mladší pacientku bez přídatných komorbidit, představuje tofacitinib dle posledních poznatků jednu z možností, kterou bychom měli při selhání jednoho inhibitoru TNFα u tohoto typu nemocných zvažovat v léčbě na předním místě.