Transmukózní fentanyl v léčbě průlomové bolesti – zkušenosti z praxe

Průlomová bolest snižuje kvalitu života onkologických pacientů. Transmukózní fentanylové systémy představují účinné řešení tohoto problému. V současné době je v České republice dostupný fentanyl ve formě nosního spreje, sublinguální tablety, bukální tablety a bukálního filmu. O výběru přípravku rozhoduje aktuální klinický stav pacienta.

Úvod

Pojem průlomová bolest je z praxe znám algeziologům a všem lékařům zabývajícím se léčbou bolesti. V posledních letech je tato problematika diskutována zejména v onkologii v souvislosti s dostupností transmukózních forem fentanylu na našem trhu. V definici a názvosloví nebyla v České republice (ČR) ani v zahraničí jasně stanovena pravidla, a proto byl vydán v roce 2011 Doporučený postup pro léčbu průlomové nádorové bolesti na podkladě společného stanoviska Společnosti pro studium a léčbu bolesti, České společnosti paliativní medicíny a České onkologické společnosti [1].

Průlomová bolest (PB) je definována jako přechodné vzplanutí intenzivní bolesti, které přichází spontánně nebo je vyvoláno působením specifického předvídatelného či nepředvídatelného faktoru i přes relativně stabilní kontrolu základní bolesti (obr. 1) [1].

PB je charakterizována rychlým nástupem, kdy je maximální intenzity bolesti dosaženo během několika vteřin až minut, a délkou trvání nejčastěji 30–60 minut. Frekvence PB může být velmi kolísavá, nejčastěji se pohybuje v rozmezí 2–4 epizody denně. Pokud si pacient stěžuje na více než 4 epizody PB za den, je třeba navýšit bazální dávku dlouhodobě působícího opioidu. Nedostatečně tlumená PB vyvolává u nemocných stavy úzkosti a deprese, zvyšuje počet návštěv u lékaře a celkově vyvolává pocit nespokojenosti s léčbou bolesti.

V oblasti onkologie trpí PB až 65 % pacientů [2]. V ČR byl v roce 2010 realizován dotazníkový projekt PARMA (Pain Relief Management) u onkologických pacientů [3]. Celkem byla získána a zhodnocena data od 474 onkologických pacientů [4] s následujícími výsledky: průlomovou bolestí trpí více než 75 % pacientů užívajících pravidelně analgetika pro chronickou bolest; pacienti nejčastěji uváděli 2–3 epizody PB denně s trváním epizody v průměru kolem 30 až 60 minut.
Na podkladě vyvolávající příčiny a předvídatelnosti lze rozlišit dvě základní kategorie PB [1, 5]:

• spontánní – vznikající náhle bez zjevné příčiny, nepředvídatelná;
• incidentální – spojená s určitou událostí, částečně předvídatelná.

Rozlišují se tři subkategorie PB:

• bolest vyvolaná volní aktivitou (pohyb, defekace, příjem potravy, polykání);
• bolest vyvolaná mimovolně (kýchnutí, peristaltika, škytavka);
• bolest procedurální (rehabilitace, převaz rány, radiologické vyšetření).

Transmukózní formy fentanylu

Fentanyl řadíme mezi silné opioidy, čisté agonisty μ-opioidních receptorů. Fentanyl citrát je silně působícím opioidním analgetikem, přibližně 50–100krát dávkově potentnějším než morfin. Je vysoce lipofilní, podléhá metabolismu prvního průchodu játry, může se velmi rychle absorbovat ústní sliznicí a pomaleji konvenční gastrointestinální cestou. Tyto vlastnosti prakticky znemožňují jeho podání v perorálních lékových formách. Z tohoto důvodu je fentanyl k dispozici pouze k parenterální aplikaci v anesteziologii a intenzivní péči a transdermální systémy fentanylu se běžně používají v algeziologii k  úlevě od chronické bolesti.

V současné době jsou registrovány a již dostupné i našim pacientům moderní transmukózní formy s rychlým nástupem účinku: intranazální sprej, sublinguální tableta a bukální aplikace ve formě tablety a filmu. Indikací těchto léčiv je léčba PB pouze u opioid-tolerantních (pacient užívající opioid v dávce ekvivalentní 60 mg morfinu denně) onkologických pacientů. Transmukózní formy fentanylu (TMF) mají nezastupitelné místo zejména u ambulantních pacientů, kde není možná rychlá aplikace silného opioidu v injekční formě nebo systémem PCA (pacientem kontrolovaná analgezie).

Intranazální fentanyl se vyznačuje, jak dokládají výsledky klinických studií, velmi rychlým klinicky významným nástupem účinku (7–10 minut) [6]. Jeho velkou výhodou je snadná aplikace a možnost podání i u pacientů s xerostomií a s mukozitidou. Užívání této formy vyžaduje intaktní nosní sliznici, kontraindikací podání jsou stavy po radioterapii obličeje a opakované epizody epistaxe.

Klinicky významný analgetický účinek sublinguálního fentanylu nastupuje za 10–15 minut. Tableta se skládá z nosiče, účinné látky a mukoadhezivní složky, která po rozpadu tablety na předem definované jednotky umožní přilnutí těchto jednotek na sliznici, aby nedošlo k polknutí účinné látky [7]. K rozpadu tablety dochází během několika sekund. Praktické využití této formy je vhodné v případech, kdy pacient trpí výraznou suchostí sliznic a preferuje užití tablet.

U bukální tablety závisí schopnost průniku fentanylu sliznicí dutiny ústní na pH okolního prostředí. Léková forma při styku se slinami ústní dutiny snižuje dočasně pH, čímž se fentanyl rychle rozpouští a uvolňuje. Následné uvolnění oxidu uhličitého okolní pH zvyšuje, což vede ke snadnému prostupu fentanylu membránami [8]. Statisticky významné zlepšení v rozdílu intenzity bolesti oproti placebu bylo pozorováno již po 10–15 minutách [9, 10]. Jakmile je jednou tableta vystavena působení vlhkosti, začne se rozpouštět, a tím dochází k uvolnění léčivé látky. Proto je třeba po vyjmutí z blistru tabletu okamžitě vložit do horní části dutiny ústní (nad horní zadní stoličku a dáseň) a na tomto místě ji udržet po celou dobu rozpadu tablety, to je 14–25 minut. Tableta se nesmí cucat, žvýkat ani polykat, protože by to mělo za následek nižší koncentrace v plazmě. Přibližně po 30 minutách, pokud ještě zůstanou zbytky léčiva v ústech, je možné je spolknout a zapít sklenicí vody [11]. U pacientů s xerostomií je nutné, aby se před podáním napili vody kvůli zvlhčení dutiny ústní. Pokud toto doporučení nevede k odpovídajícímu šumění, může být nutný přechod na jinou terapii.

Schopnosti fentanylu prostupovat sliznicí dutiny ústní využívá také další přípravek ve formě bukálního filmu. Při jeho aplikaci má pacient jazykem navlhčit vnitřní stranu tváře nebo si vypláchnout ústa vodou, aby bylo zvlhčeno místo, kam bude lék umístěn. Růžová strana obsahující fentanyl je určena k aplikaci na sliznici, bílá strana minimalizuje uvolňování fentanylu do slin, aby se zabránilo polknutí léčivé látky. Film je třeba stlačit a držet na místě minimálně 5 vteřin, dokud pevně nepřilne. Během 15–30 minut se přípravek zcela rozpustí [12].

Použití bukálního filmu je velmi komfortní, aplikace je i díky barevnému rozlišení jednotlivých stran jednoduchá. Oproti bukální tabletě přináší praktickou výhodu pro pacienty v tom, že zde odpadá nutnost udržení tablety v horní části dutiny ústní po dobu 20 minut. Současně přítomnost silice máty peprné zpříjemňuje užití léčiva a již po 5 minutách od aplikace filmu je také možné přijímat tekutiny. Jednorázové zvlhčení dutiny ústní před podáním umožňuje jeho užití i pacientů s nedostatkem slin.

Na našem trhu je přípravek dostupný v dávce 200, 400, 600 a 800 µg. Účinnou analgetickou dávku je nutné titrovat. Začíná se dávkou 200 µg, a pokud se dostaví do 30 minut dostatečný analgetický efekt, je možno tuto dávku použít i při další epizodě s minimálním odstupem 4 hodin. Pokud dávka nevykazuje úlevu od bolesti, je třeba při další epizodě PB zvážit navýšení jednotlivé dávky o 200 µg. Dochází-li během léčby bolesti k rotaci jednotlivých TMF, je nutná vždy nezávislá titrace nové formy. Důvodem je odlišná biologická dostupnost jednotlivých přípravků. Obecně platí pro všechny formy TMF následující pravidlo: dávka transmukózního fentanylu je individuální, musí se na začátku léčby titrovat a nelze ji odvodit z celkové denní dávky opioidu, který pacient užívá pro kontrolu základní bolesti [13].

Kazuistika 1

64letá pacientka s diagnózou karcinomu pankreatu přijata pro bolesti břicha a bederní páteře.
Osobní anamnéza:

• karcinom pankreatu – hemipankreatoduodenoektomie a cholecystektomie před třemi lety;
• stav po chemoterapii;
• suspektní recidiva základního onemocnění před dvěma lety, stav po radioterapii;
• kachexie při základním onemocnění (zhubla 30 kg, aktuální hmotnost 48 kg, 169 cm);
• chronické průjmy po radioterapii;
• parenterální výživa cestou intravenózního portového systému;
• hypertenze.

PET CT – ložiska v okolí a. coeliaca, paket uzlin se táhne v délce 6 cm kaudálně, akumulace radiofarmaka v obratlových tělech L1–L3, progrese nálezu v pravé plíci;RTG LS (lumbosakrální) páteře – sinistroskolióza, osteochondróza L5, intervertebrální artróza, spina bifida S1.

Trvalé svíravé, kousavé bolesti epigastria s propagací do pravého ramene a trvalé tlakové a bodavé bolesti bederní páteře s propagací kaudálně podél páteře, zhoršení při lehu na zádech a při stoji – NPRS (Numeric Pain Rating Scale, číselná hodnotící škála bolesti) 5–6; úlevová poloha – ve stočení na boku – NPRS 3–4, v noci v této poloze pacientka spí, bolest ji nebudí; průlomová bolest – předvídatelná, při větší pohybové námaze, počet epizod – maximálně 3/den, NPRS 4–5, lokalizace – LS páteř.

Transtec 70 µg/h, Algifen 20 kapek při průlomové bolesti.

Rotace opioidů – buprenorfinová náplast nahrazena fentanylovou náplastí z důvodu lokální reakce. Fentanyl 75 µg/h – výrazná somnolence a zhoršení gastrointestinálních nežádoucích účinků – snížení dávky na 50 µg/h – dostatečný analgetický efekt a tolerance. Kvůli přítomnosti neuropatické složky nasazen pregabalin 75 mg na noc, pro výrazný útlum však léčba ukončena.

1. až 5. měsíc – PB v oblasti bederní páteře, předvídatelná PB, spojená s větší fyzickou námahou (ranní hygiena, návštěva lékaře) – NPRS 3–4, po užití metamizolu 500 mg nebo diklofenaku 50 mg 30 minut před aktivitou částečná úleva od bolesti – NPRS 1;

6. až 7. měsíc: – progrese stavu, ostrá, spontánní, nepředvídatelná PB břicha, NPRS 8, nástup ataky do 2–3 minut, délka trvání záchvatu asi 20 minut, 3 epizody/den. Navýšení bazální dávky fentanylu pacientka odmítá kvůli možnému útlumu bdělosti. Zahájena léčba intranazálním fentanylem 50 µg/dávka. Pacientka popisuje úlevu po aplikaci do 10 minut – snížení bolestivosti – NPRS 2. Aplikační cesta vyhovuje, není nutná vyšší dávka, tolerance dobrá. Úmrtí v domácím prostředí.

Kazuistika 2

52letý pacient s diagnózou karcinomu žaludku přijat pro bolesti břicha.

• adenokarcinom žaludku – resectio ventriculi sec. Billroth před třemi lety, recidiva základního onemocnění před rokem;
• stav po chemoterapii;
• implantace pyloro-duodenálního stentu, zevní žlučová drenáž;
• kachexie při základním onemocnění (aktuální hmotnost 52 kg, 178 cm);
• parenterální výživa cestou intravenózního portového systému.

CT břicha – stav po resekci žaludku a založení anastomózy II. typu, proti předchozímu vyšetření došlo k progresi stenózy anastomózy se známkami poruchy evakuace žaludku – výrazný gastroezofageální reflux. Progrese karcinózy peritonea, ascites.

Trvalé hlodavé a tlakové bolesti epigastria s propagací do celého břicha – NPRS 5–6, průlomová bolest – nepředvídatelná, počet epizod – maximálně 2/den, NPRS 4–5, lokalizace – podbřišek.

Tramal retard 100 mg/12 h, Algifen 30 kapek při průlomové bolesti; pacient dlouhodobě odmítal systémovou farmakoanalgezii, preferoval alternativní metody.

Kvůli potížím s polykáním tablet a častému říhání přechod na léčbu fentanylem v náplasťové formě 25 µg/h k řešení bazální bolesti. S rotací pacient spokojen, NPRS 3–4.

1. až 2. měsíc – PB nepředvídatelná v oblasti epigastria, propagace v oblasti drenáže žlučových cest. NPRS 4, nástup ataky do 5 minut, délka trvání záchvatu asi 25 minut, 2–3 epizody/den. Po užití kapek s metamizolem úleva do 15 minut.
Poslední 3 týdny – progrese stavu, trvale zavedena žaludeční sonda. Ostrá, spontánní, nepředvídatelná PB břicha, NPRS 7–8, nástup ataky do 5 minut, délka trvání záchvatu asi 15 minut, 3 epizody/den. Zahájena léčba sublinguálním fentanylem 100 µg/dávka, během týdne titrace na 200 µg/dávka. Pacient popisuje úlevu po aplikaci do 10 minut, snížení hodnoty NPRS na 2–3. Vzhledem k zavedené nazogastrické sondě a obtížnému polykání tablet zcela vyhovuje aplikační cesta, tolerance dobrá. Poslední 3 dny hospitalizace přechod na kontinuální subkutánní morfin a úmrtí v nemocničním zařízení.

Závěr

Vhodná léková forma analgetika na průlomovou bolest se volí vždy podle aktuálního zdravotního stavu pacienta a v ideálním případě na základě domluvy pacienta s lékařem. Důležitá je zejména edukace nemocného a individuální volba přípravku. Je třeba zhodnotit stav sliznic dutiny ústní, schopnost pacienta správně aplikovat léčivo a především schopnost dodržovat dávkovací schéma, aby se minimalizovala možnost předávkování.