Účinek agonistů receptoru pro GLP‑1 na zlepšení kompenzace diabetu a snížení hmotnosti: co říkají výsledky přímých srovnávacích studií a síťové metaan

Souhrn:
Haluzík M. Účinek agonistů receptoru pro GLP‑1 na zlepšení kompenzace diabetu a snížení hmotnosti: co říkají výsledky přímých srovnávacích studií a síťové metaanalýzy? Remedia 2022; 32: 156–161.
Agonisté receptoru pro GLP‑1 (GLP‑1R) jsou kromě inzulinu nejúčinnějšími antidiabetiky, která vedle zlepšení kompenzace diabetu významně snižují tělesnou hmotnost a krevní tlak a zlepšují lipidogram. V rámci skupiny agonistů GLP‑1R můžeme použít řadu přípravků, mezi nimiž jsou určité odlišnosti. Cílem tohoto článku je shrnout rozdíly v účinnosti agonistů GLP‑1R na zlepšení kompenzace diabetu a na snížení hmotnosti. Primárně se zaměřujeme na porovnání prvního perorálního zástupce skupiny – semaglutidu – a dalších injekčních přípravků. Výsledky randomizovaných studií i nedávno publikované síťové metaanalýzy dokládají srovnatelnou nebo lepší účinnost perorálního semaglutidu na zlepšení kompenzace diabetu či na snížení hmotnosti ve srovnání s většinou dalších agonistů GLP‑1R s výjimkou injekční formy semaglutidu.

Summary:
Haluzik M. The effect of GLP‑1 receptor agonists on improving glucose control and decreasing body weight: results of direct comparative trials and network meta‑analysis. Remedia 2022; 32: 156–161.
Apart from insulin, GLP‑1 receptor agonists are the most effective antidiabetics, which decrease body weight and blood pressure and improve blood lipids, in addition to amelioration of glucose control. Numerous options are available within the GLP‑1 receptor agonist class that differ to a certain degree. The aim of this paper is to compare the differences in the efficacy of various GLP‑1 receptor agonists in improving glucose control and reducing body weight. Primarily, we focus on comparing the first oral GLP‑1 receptor agonist – semaglutide – and injectable GLP‑1 receptor agonists. The results of randomized trials and recently published network meta‑analysis show comparable or better efficacy of oral semaglutide in improving glucose control or reducing body weight in contrast with most injectable GLP‑1 receptor agonists, except for injectable semaglutide.

Key words: diabetes mellitus, obesity, GLP‑1 receptor agonists, efficacy, oral administration.

Úvod

Jedním z nejzásadnějších globálních problémů zdravotnictví je celosvětově rostoucí prevalence obezity a diabetes mellitus (DM) 2. typu, která se ve vyspělých zemích velmi pravděpodobně ještě více prohloubí negativní změnou životního stylu během pandemie COVID 19 [1]. K tomuto stavu nepochybně kromě genetické zátěže přispívá nadměrný příjem energeticky bohaté stravy, snižující se fyzická aktivita, stres spojený s nedostatkem spánku často kompenzovaný zvýšením příjmu potravy.

Obezita je nejdůležitějším rizikovým faktorem pro vznik inzulinové rezistence, která u predisponovaných jedinců vede až k rozvoji DM 2. typu [2]. Zároveň se přítomnost obezity významně podílí na rozvoji poruchy metabolismu lipidů, arteriální hypertenze, prozánětlivého stavu a celé řady dalších odchylek, jejichž kombinace je označována jako metabolický syndrom či syndrom inzulinové rezistence [3]. Pacienti se syndromem inzulinové rezistence mají několikanásobně zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity a mortality, které dále stoupá u diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací [4].

Základním léčebným přístupem u diabetiků 2. typu je farmakoterapie spolu s intervencí životního stylu (zvýšení fyzické aktivity a redukční dieta s omezením příjmu nasycených tuků a jednoduchých sacharidů). Spíše u malého počtu pacientů obvykle s výraznějším stupněm obezity je využíváno postupů bariatrické chirurgie, která je v současné době vůbec nejúčinnější možností léčby jak DM 2. typu, tak i obezity [5]. I přes vysokou účinnost je však stále využívána pouze u zlomku pacientů.

Dostupná léčba DM 2. typu je u řady pacientů mininálně přechodně dobře účinná, postupně je však nutná její intenzifikace s ohledem na fakt, že DM 2. typu je progresivní onemocnění vyznačující se postupným poklesem počtu beta buněk pankreatu. Klasická antidiabetika (inzulin, deriváty sulfonylurey, glinidy, pioglitazon) mají častější nežádoucí účinky než novější skupiny antidiabetik zavedené v posledním desetiletí (gliptiny, agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 [GLP 1R], glifloziny). Tyto nežádoucí účinky zahrnují především zvyšování tělesné hmotnosti, zvýšené riziko hypoglykemie a v některých případech také postupné zhoršování funkce beta buněk [6,7].

Zavedení gliflozinů a agonistů GLP 1R do léčby DM 2. typu zcela zásadně změnilo naše terapeutické možnosti a ovlivnění dlouhodobé prognózy nemocných s DM 2. typu. Obě tyto lékové skupiny totiž nejen významně zlepšují kompenzaci diabetu, ale také snižují hmotnost, výskyt kardiovaskulárních a renálních komplikací a v případě gliflozinů i výskyt srdečního selhání. Vzhledem k dostupnosti celé řady přípravků je mimo jiné důležité diskutovat rozdíly mezi jednotlivými zástupci těchto tříd léků, abychom tak byli schopni vybrat nejen optimální lékovou skupinu, ale také konkrétní přípravek s nejvyšší účinností. V tomto článku se zabýváme účinností agonistů GLP 1R při zlepšení kompenzace diabetu a snížení hmotnosti. Konkrétně diskutujeme především srovnání účinnosti prvního perorálního agonisty GLP 1R semaglutidu s dalšími injekčními přípravky této lékové skupiny. Kromě výsledků přímých srovnání v randomizovaných studiích vycházíme také ze závěrů nedávno publikované síťové metaanalýzy zaměřené na tuto problematiku [8].

Dynamický vývoj od podávání 2× denně s.c. až po perorální formu

Skupina agonistů GLP 1R byla od počátku spojována s velkými nadějemi, pokud jde o výbornou účinnost při zlepšení kompenzace diabetu i na snížení hmotnosti. Nutno říci, že tyto naděje byly zejména nejnovějšími zástupci skupiny plně naplněny. Vůbec prvním zástupcem této skupiny uvedeným na trh byl exenatid podávaný 2× denně, jehož struktura vycházela z exendinu, látky identifikované ve slinných žlázách ještěra korovce jedovatého [9]. Následoval lixisenatid [10] (strukturálně vycházející rovněž z exendinu) a zejména liraglutid s vysokou homologií s lidským GLP 1 a především s významně vyšší účinností než oba dříve jmenované přípravky [11]. Prvním zástupcem agonistů GLP 1R s podáváním 1× týdně byl exenatid s prodlouženým uvolňováním [12], dalšími pak dulaglutid a semaglutid rovněž s podáváním 1× týdně [13,14]. Prvním agonistou GLP 1R s možností perorálního podávání je orální forma semaglutidu, jehož vstřebávání v žaludku je umožněno díky přítomnosti pomocné látky SNAC (salkaprozát sodný) [15]. Při velmi dobrém výběru v rámci skupiny agonistů GLP 1R je zřejmé, že z hlediska preferencí pacientů i lékařů jsou nejvíce upřednostňovány přípravky podávané injekčně 1× týdně (především dulaglutid a sema­glutid), stále častěji je však používána i perorální forma sema­glutidu, a to nejen u pacientů, kteří se obávají injekční aplikace.

Spektrum agonistů GLP 1R na českém trhu a efekty nad rámec zlepšení kompenzace diabetu

V současné době jsou agonisté GLP 1R v České republice k dispozici buď k samostatnému podávání v injekční nebo perorální formě, nebo ve fixní kombinaci s inzulinem: fixní kombinace glargin 100 j./ml/lixisenatid nebo degludek 100 j./ml/liraglutid. Z agonistů GLP 1R k samostatnému podávání je možné použít liraglutid (1× denně v dávce 1,2–1,8 mg s.c.), exenatid (podávaný s.c. buď 2× denně v dávce 20 µg, nebo 1× týdně v dávce 2 mg), lixisenatid (1× denně 20 µg s.c.), dulaglutid (1× týdně 1,5 mg s.c.) a semaglutid (1× týdně 0,5–1 mg s.c. nebo 7–14 mg p.o. 1× denně).

Kromě účinného zlepšení kompenzace diabetu mají agonisté GLP 1R pozitivní vliv na sérové koncentrace lipidů (snížení hyperlipidemie nalačno i postprandiálně) a hodnoty krevního tlaku. Nevýhodou mohou být někdy častější nežádoucí gastrointestinální účinky [16], jimž může pacient předejít zmenšením jídelních porcí. Výskyt nežádoucích účinků navíc s delším podáváním klesá [17].

Z agonistů GLP 1R, které máme k dispozici v České republice, jsou pro liraglutid důkazy o snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací i kardiovaskulární a celkové mortality [18]. Subkutánně podávaný semaglutid i dula­glu­tid vedly v prospektivních studiích ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací (složených ukazatelů zahrnujících smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální cévní mozkové příhody a nefatální infarkt myokardu) [19,20]. Liraglutid, dulaglutid i semaglutid v kardiovaskulárních studiích také zpomalily progresi diabetického onemocnění ledvin.

Účinnost agonistů GLP 1R a rozdíly mezi jednotlivými přípravky

Agonisté GLP 1R jsou v současné době kromě inzulinu jednoznačně nejúčinnějšími antidiabetiky. Vedle výrazného zlepšení kompenzace diabetu vedou ke snížení hmotnosti v průměru o 2–8 kg, u některých pacientů i více [21]. Tento efekt je dán relativně vysokými koncentracemi účinné látky, která snižuje příjem potravy kombinací centrálního působení a zpomalení vyprazdňování žaludku. V současné době už můžeme pracovat s výsledky řady přímých srovnání účinnosti dostupných agonistů GLP 1R jak pokud jde o zlepšení kompenzace diabetu, tak i z hlediska snížení hmotnosti.

V rámci studie SUSTAIN 10 bylo u japonských pacientů s DM 2. typu léčených perorálními antidiabetiky provedeno přímé srovnání semaglutidu 1 mg 1× týdně a liraglutidu 1,2 mg 1× denně [22]. Semaglutid snížil hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) o 1,7 % ve srovnání s poklesem o 1 % při podávání liraglutidu, pokles hmotnosti činil 5,8 kg při podávání semaglutidu vs. 1,9 kg při podávání liraglutidu. Ve studii AWARD 6 v přímém srovnání dulaglutidu v dávce 1,5 mg 1× týdně a liraglutidu v dávce 1,8 mg 1× denně byla účinnost na snížení hodnot HbA_1c srovnatelná (snížení o 1,42 % vs. 1,36 %); hmotnost více poklesla při podávání liraglutidu (o 3,6 kg vs. o 2,9 kg) [23]. Studie SUSTAIN 7 přímo porovnávala injekční semaglutid v dávkách 0,5 mg nebo 1 mg 1× týdně vs. dulaglutid 0,75 mg nebo 1,5 mg 1× týdně [24]. Pokles hodnoty HbA_1c byl vyšší při podávání semaglutidu (snížení o 1,8 % při podávání semaglutidu 1 mg 1× týdně vs. o 1,4 % při podávání dulaglutidu v dávce 1,5 mg 1× týdně). Rovněž hmotnost poklesla významně více při podávání semaglutidu než dulaglutidu (o 6,5 kg vs. o 3 kg při podávání v dávkách 1 mg, resp. 1,5 mg 1× týdně).

Ve studii PIONEER 4 byl perorální semaglutid v dávce 14 mg 1× denně podobně účinný při zlepšení hodnot HbA_1c jako liraglutid v dávce 1,8 mg 1× denně (pokles o 1,2 %, resp. o 1,1 %) a tělesná hmotnost se snížila při jeho podávání významně více (o 4,4 kg vs. o 3,1 kg) [25].

Další zajímavé poznatky, pokud jde o nepřímé srovnání účinnosti agonistů GLP 1R (v případě, že přímé srovnání není k dispozici), přináší nedávno publikovaná síťová meta­­analýza (network metaanalysis) [8]. Jde v poslední době o velmi populární statistický přístup, kdy jsou vybrány srovnatelné studie s různými léky z dané skupiny a jejich komparátory a zvolené param

etry jsou pak porovnávány síťově – tedy i mezi rameny, která nebyla v rámci zařazených studií porovnávána přímo. Z této síťové metaanalýzy vyplývá, že účinnost perorálního semaglutidu, dulaglutidu a liraglutidu na zlepšení kompenzace diabetu je srovnatelná, tělesná hmotnost klesá významně více při podávání perorálního sema­glu­ti­du. Agonistou GLP 1R, který se při zlepšení kompenzace diabetu i snížení hmotnosti prokázal jako nejúčinnější, byl v této analýze injekční semaglutid podávaný v dávce 1 mg 1× týdně (graf 1).

Celkově tak lze konstatovat, že nejúčinnějším v současné době dostupným agonistou GLP 1R je injekční semaglutid v dávce 1 mg 1× denně, který také nejvíce snižuje tělesnou hmotnost. Antidiabetická účinnost dulaglutidu, liraglutidu a perorálního semaglutidu se zdá být srovnatelná, přičemž snížení tělesné hmotnosti je nejvýraznější při podávání per­orál­ní­ho semaglutidu, mírně nižší při podávání liraglutidu a relativně nejnižší u dulaglutidu. Všechny výsledky je však třeba interpretovat s vědomím, že jde o kombinaci přímých a nepřímých srovnání a že se mohou u různých populací pacientů lišit.

Závěr a další perspektivy

Agonisté GLP 1R jsou v současné době po inzulinu nejúčinnějšími antidiabetiky, která vedle zlepšení kompenzace diabetu významně snižují hmotnost, krevní tlak a sérové koncentrace lipidů. V prospektivních kardiovaskulárních studiích bylo pro některé zástupce této skupiny prokázáno snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací (liraglutid, dulaglutid, injekční semaglutid), pokles kardiovaskulární i celkové mortality (liraglutid) a řada dalších studií aktuálně probíhá. Pro liraglutid, dulaglutid a injekční semaglutid bylo prokázáno také zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin.

Při srovnání účinnosti jednotlivých přípravků má nejvýznamnější vliv na zlepšení kompenzace diabetu i na snížení tělesné hmotnosti injekční semaglutid v dávce 1 mg 1× týdně. Antidiabetická účinnost dulaglutidu, perorálního semaglutidu a liraglutidu je srovnatelná, přičemž efekt na snížení hmotnosti je nejvýraznější při podávání perorálního semaglutidu. Semaglutid podávaný per os tak lze označit jako nejúčinnější perorální antidiabetikum, které se svou účinností vyrovná všem ostatním injekčním agonistům GLP 1R s výjimkou injekční formy semaglutidu.

Perspektivně bude velmi zajímavé využití agonistů GLP 1R v léčbě obezity bez diabetu. V této indikaci je již k dispozici liraglutid v dávkování až do 3 mg 1× denně a uvedení na trh se blíží semaglutid s dávkováním 2,4 mg 1× týdně. S per­orál­ním semaglutidem v uvedené dávce navíc nyní probíhá kardiovaskulární studie SELECT [26], jejímž cílem je prokázat vliv podávání semaglutidu ve srovnání s placebem u pacientů s obezitou, bez diabetu a s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Na český trh bude brzy uveden dulaglutid s vyšším dávkováním, který by měl mít výraznější efekt jak na kompenzaci diabetu, tak i na snížení hmotnosti. Zároveň probíhají i studie s vyššími dávkami perorálního semaglutidu a s duálními agonisty receptorů pro GLP 1 a GIP (tirzepatid) [27]. Velmi nadějně se jeví výsledky injekčního semaglutidu a tirzepatidu při léčbě nealkoholické steatohepatitidy. Již nyní je však zjevné, že agonisté GLP 1R budou i nadále jednou z nejlepších možností léčby obezity i DM 2. typu, přičemž dostupnost a zachovaná účinnost v perorální formě mohou usnadnit jejich podávání většímu počtu pacientů než ve formě injekční.