Účinky dapagliflozinu podle trvání srdečního selhání – analýza studie DELIVER

Souhrn

Lapka M. Účinky dapagliflozinu podle trvání srdečního selhání – analýza studie DELIVER. Remedia 2023; 33: 411–412.

U pacientů s mírně sníženou nebo zachovanou ejekční frakcí levé komory nejsou známy rozdíly v charakteristikách a výsledcích léčby podle trvání srdečního selhání (heart failure, HF). Předem specifikovaná analýza studie DELIVER porovnávala tato data s účinností a bezpečností dapagliflozinu podle doby od stanovení diagnózy HF. Délka trvání HF byla kategorizována jako ≤ 6 měsíců, > 6–12 měsíců, > 1–2 roky, > 2–5 let nebo > 5 let. Primární složený cílový ukazatel zahrnoval zhoršení HF nebo kardiovaskulární úmrtí. Účinek byl zkoumán podle kategorie trvání HF. Pacienti s déletrvajícím HF byli starší a měli více komorbidit s horšími příznaky. Četnost primárního cílového ukazatele se zvyšovala s trváním HF, podobné trendy byly pozorovány i u dalších cílových parametrů. Přínos dapagliflozinu byl konzistentní napříč skupinami trvání HF, absolutní přínos byl největší u HF s nejdelším trváním.

Klíčová slova: srdeční selhání – dapagliflozin – DELIVER – trvání srdečního selhání.

Summary

Lapka M. The effectiveness of dapagliflozin therapy with respect to the duration of heart failure – analysis of the DELIVER trial data. Remedia 2023; 33: 411–412.

In patients with mild or no reduction of the left ventricular ejection fraction, no dependence of differences of characteristics or treatment results on the duration of heart failure (HF) has been described to date. Pre‑specified analysis within the DELIVER trial has performed these data, looking at the effectiveness and safety of dapagliflozin with respect to the time interval since the diagnosis of HF was made. The categories concerning the duration of HF were defined as follows: less than 6 months, 6–12 months, 1–2 years, 2–5 years or more than 5 years. The primary composite endpoint comprised HF progression and cardiovascular death. The effectiveness of treatment was judged depending on the HF duration category. Patients with longer‑lasting HF were older and had more comorbidities with more severe symptoms. The incidence of the primary composite endpoint increased in parallel with the HF duration, similar trends being observed for other endpoints, too. The effectiveness of dapagliflozin was consistent across va­rious HF duration categories but the absolute profit from the therapy was the most pronounced in the longest HF duration category.

Key words: heart failure – dapagliflozin – DELIVER – heart failure duration.

Úvod

Stejně jako v případě srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) existují dvě velké randomizované studie hodnotící morbiditu a mortalitu při léčbě inhibitory sodíko‑glukózových kotransportérů 2 (sodium‑glucose cotransporter‑2, SGLT2), které prokazují významné a konzistentní snížení výskytu složeného cílového ukazatele hospitalizace pro zhoršení HF nebo úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin u pacientů se srdečním selháním s mírně sníženou ejekční frakcí (heart failure with mid‑range ejection fraction, HFmrEF) a u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (heart ­failure with preserved ejection fraction, HFpEF). Jsou to studie DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure) a EMPEROR­‑Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction). Důkazy pro přínos inhibitorů SGLT2 jsou dosud nejsilnější v porovnání s jakoukoliv jinou léčbou.

Autoři prezentované publikace vyjádřili názor, že pacienti s dlouhotrvajícím stabilním HF mohou mít onemocnění již do té míry pokročilé, že nereagují na terapii. Byla proto provedena analýza studie DELIVER u pacientů trpících ­HFpEF, v níž byl dapagliflozin srovnáván s placebem u 6 263 pacientů s HFmrEF nebo HFpEF [1]. Odborníci porovnali demografické údaje, charakteristiky HF, komorbidity a základní terapii podle trvání HF od stanovení diagnózy HF. Analyzovali také účinnost a bezpečnost dapagliflozinu ve srovnání s placebem v rámci trvání HF.

Metodika

DELIVER byla prospektivní, dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie u pacientů s HFmrEF nebo HFpEF, která porovnávala účinnost a bezpečnost dapagliflozinu v dávce 10 mg podávané jednou denně s placebem přidaným ke standardní péči.

Trvání HF (doba od diagnózy)

Doba od stanovení diagnózy HF byla specifikována v následujících kategoriích: ≤ 3 měsíce, > 3–6 měsíců, > 6–12 měsíců, > 1–2 roky, > 2–5 let a > 5 let.

Hodnocení výsledků

Primárním složeným cílovým ukazatelem ve studii DELIVER bylo zhoršení HF (hospitalizace pro HF nebo urgentní komplikace HF) nebo KV úmrtí, které byly analyzovány jako čas do první příhody. Sekundárními cílovými ukazateli byly zhoršení KV příhody, KV úmrtí, úmrtí ze všech příčin, kombinace celkového (prvního a opakovaného) zhoršení KV příhod a KV úmrtí a změna od výchozího stavu (baseline) po dobu osmi měsíců studie zjišťovaná pomocí dotazníku Kansas City Car­dio­myo­pa­thy Questionnaire Total Symptoms Score (KCCQ­‑TSS).

Analýza bezpečnosti zahrnovala závažné nežádoucí příhody (serious adverse events, SAE), nežádoucí příhody (adverse events, AE) vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby a vybrané AE včetně amputace, diabetické ketoacidózy, významné hypoglykemie, SAE a AE vedoucí k přerušení léčby, které souvisely s deplecí intravaskulárního objemu nebo renální dysfunkce.

Statistické analýzy

Základní charakteristiky byly shrnuty jako četnosti s podíly, průměry se směrodatnou odchylkou nebo mediány s mezikvartilovými rozsahy. Bez ohledu na léčbu byla data od diagnózy do události vyhodnocena pomocí Kaplanovy–Meierovy křivky a Coxových modelů proporcionálních rizik, upravena pro léčbu a poměry rizik (hazard ratio, HR) s 95% intervalem spolehlivosti (confidence interval, CI) po dobu trvání HF (s HF ≤ 6 měsíců jako referenční hodnotou). Kumulativní příhody byly vyhodnoceny pomocí semiparametrických modelů proporcionálních poměrů upravených pro přiřazení léčby a hlášeny poměrem četnosti (rate ratio, RR) s 95% CI. Kromě toho byly HR a RR upraveny podle léčby, věku, pohlaví, rasy, regionu, srdeční frekvence, hodnoty systolického krevního tlaku, kreatininu, N‑terminálního prohormonu natriuretického peptidu B (NT‑proBNP), předchozí ejekční frakce levé komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40 %, třídy dle New York Heart Association (NYHA), aktuální LVEF, anamnézy hospitalizace pro HF, diabetes mellitus 2. typu, fibrilace síní, hypertenze, infarktu myokardu, bypassu koronární arterie, cévní mozkové příhody.

Pro srovnání účinků dapagliflozinu oproti placebu byl čas do první příhody hodnocen pomocí Coxových modelů proporcionálních rizik a HR s 95% CI. Kumulativní příhody zhoršení HF a KV úmrtí byly hodnoceny pomocí semiparametrických modelů proporcionálních poměrů a RR s 95% CI. Interakce mezi délkou HF a účinkem léčby na výskyt každého parametru byla zkoumána pomocí testu poměru pravděpodobnosti. Rozdíl mezi léčebnými skupinami ve změně KCCQ‑TSS od výchozí hodnoty do osmi měsíců byl analyzován pomocí modelů se smíšeným účinkem. Počet potřebný k léčbě (number needed to treat, NNT) byl vypočten aplikací celkového HR na četnost příhod ve skupině s placebem v každé kategorii trvání HF. Autoři provedli post hoc prahovou analýzu, v níž byl účinek dapagliflozinu na primární složený cílový ukazatel ve srovnání s placebem vypočten pro každou prahovou hodnotu pro trvání HF (> 0, > 3 a > 6 měsíců a > 1, > 2, > 5 let) pomocí Coxova modelu upraveného o prognostické proměnné popsané výše.

Výsledek

Pacienti ze studie DELIVER v celkovém počtu 6 258 byli po­dle trvání HF zařazeni do jednotlivých kategorií: 568 (9,1 %) ≤ 3 měsíce, 592 (9,5 %) > 3–6 měsíců, 842 (13,5 %) > 6–12 měsíců, 995 (15,9 %) > 1–2 roky, 1 569 (25,1 %) > 2–5 let a 1 692 (27,0 %) > 5 let.

Pokud jde o charakteristiky HF, více pacientů (14,7 %) s nedávnou diagnózou (≤ 6 měsíců) bylo srovnáno s pacienty s nejdelším trváním HF (8,6 %). Pacienti s kratším trváním HF měli lepší profil NYHA a lepší skóre KCCQ‑TSS. Větší část pacientů s déletrvajícím HF měla předchozí LVEF ≤ 40 % a nižší hodnoty odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR). Průměrný systolický tlak se mezi skupinami významně nelišil. Základní charakteristiky podskupin definované trváním HF byly dobře vyváženy.

Analýza se zaměřila i na léčbu v počátku sledování. Kličková diuretika, betablokátory, implantabilní kardiovertery‑defibrilátory a srdeční resynchronizační léčba byly významně častěji používány u pacientů s déletrvajícím HF.

Primární a sekundární cílové ukazatele podle trvání HF

Četnost (na 100 pacientoroků) primárního složeného cílového ukazatele zhoršení HF nebo KV úmrtí se zvyšovala s délkou HF: ≤ 6 měsíců RR 7,3 (95% CI 6,3–8,4); > 6–12 měsíců RR 7,1 (6,0–8,5); > 1–2 roky RR 8,4 (7,2–9,7); > 2–5 let RR 8,9 (7,9–9,9) a > 5 let RR 10,6 (9,5–11,7). Podobný trend byl pozorován u HR upraveného o proměnné s použitím skupiny HF ≤ 6 měsíců jako referenční hodnoty, rovněž pro HF > 6–12 měsíců. Podobné trendy byly pozorovány u složeného cílového ukazatele a mortality ze všech příčin.

Účinky dapagliflozinu na cílové ukazatele podle trvání HF

Přínos dapagliflozinu byl konzistentní napříč spektrem trvání HF pro všechny zkoumané parametry. Celkový HR pro primární složený cílový ukazatel byl 0,82 (95% CI 0,73–0,92); ve skupině < 6 měsíců byl HR 0,67 (0,50–0,91); > 6–12 měsíců HR 0,78 (0,55–1,12); > 1–2 roky HR 0,81 (0,60–1,09); > 2–5 let HR 0,97 (0,77–1,22) a > 5 let HR 0,78 (0,64–0,96); interakce p = 0,41.

Protože absolutní riziko bylo nejvyšší u pacientů s nejdelším trváním HF, absolutní přínos byl u těchto pacientů také největší. Na tomto základě bylo pro primární cílový ukazatel za střední dobu trvání studie (2,3 roku) NNT 24 u pacientů trpících HF > 5 let ve srovnání s NNT 32 u pacientů s HF ≤ 6 měsíců.

Tendence zlepšení skóre KCCQ‑TSS od počáteční hodnoty do osmého měsíce byla u dapagliflozinu ve srovnání s placebem nižší u pacientů s déletrvajícím HF, ačkoliv mezi délkou trvání HF a účinkem dapagliflozinu nebyl statisticky významný rozdíl.

Prahová analýza

Prahová analýza prokázala konzistentní přínos dapagliflozinu ve srovnání s placebem v primárním cílovém ukazateli.

Snášenlivost a bezpečnost dapagliflozinu versus placebo

Bez ohledu na léčbu se míra AE mezi definovanými podskupinami významně nelišila. Četnost specifikovaných AE a přerušení léčby dapagliflozinem oproti placebu se obecně nelišily v závislosti na trvání HF, s výjimkou přerušení terapie v důsledku intravaskulární objemové deplece, přičemž pacienti s déletrvajícím HF trpěli deplecí objemu méně než pacienti s kratší dobou trvání HF (p = 0,042).

Diskuse

Analýza potvrdila, že pacienti s déletrvajícím srdečním selháním jsou starší, mají více komorbidit a vyšší míru zhoršení srdečního selhání a rizika úmrtí. Přínos dapagliflozinu byl konzistentní napříč všemi hodnocenými skupinami. Ani pacienti s dlouhotrvajícím srdečním selháním a obecně mírnými symptomy nejsou stabilní, a mohou tedy mít z léčby inhibitorem SGLT2 prospěch.

Literatura

[1]   Kondo T, Jering KS, Borleffs CJW, et al. Patient Characteristics, Outcomes, and Effects of Dapagliflozin According to the Duration of Heart Failure: A Prespecified Analysis of the DELIVER Trial. Circulation 2023; 147: 1067–1078.