Účinná léčba tofacitinibem v monoterapii u pacientky s revmatoidní artritidou

Souhrn:
Skácelová M. Účinná léčba tofacitinibem v monoterapii u pacientky s revmatoidní artritidou. Remedia 2022; 32: 25–26.
Tofacitinib je inhibitor Janusových kináz, který v klinických studiích prokázal účinnost jak u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli naivní k léčbě, tak u pacientů po selhání léčby metotrexátem nebo biologickými léky. Efektivita tofacitinibu byla potvrzena nejen v kombinaci s metotrexátem, ale také v monoterapii.

Summary:
Skacelova M. Effective therapy with tofacitinib in monotherapy in a patient with rheumatoid arthritis. Remedia 2022; 32: 25–26.
Tofacitinib is a Janus kinase inhibitor with proven efficacy in clinical trials both in rheumatoid arthritis patients naive to treatment and in patients after methotrexate or biologic therapy failure. It is effective not only in combination with methotrexate but also in monotherapy.

Key words: rheumatoid arthritis, tofacitinib, monotherapy

Úvod

Poslední aktualizace Doporučení EULAR (European League Against Rheumatism) pro léčbu revmatoidní artritidy (RA) byla publikována počátkem roku 2020 [1]. Algoritmus léčby vycházející z těchto doporučení je akceptován i jako součást doporučení České revmatologické společnosti [2,3].

Lékem první volby je u převážné většiny pacientů metotrexát (MTX), případně jiný syntetický chorobu modifikující antirevmatický lék (conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug, csDMARD). Pokud není po šesti měsících léčby dosaženo remise nebo alespoň nízké aktivity onemocnění, měla by být terapie dále upravena. V případě negativních prognostických faktorů, mezi něž patří zejména vysoké hodnoty autoprotilátek (revmatoidní faktory, specifické protilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům [anti CCP]), vysoký počet oteklých kloubů, trvale zvýšené sérové koncentrace reaktantů akutní fáze, přítomnost některých genetických faktorů (sdílený epitop) a časný vývoj erozí detekovatelných radiograficky či pomocí moderních zobrazovacích metod (sonografie, magnetická rezonance) [4,5], je indikováno zahájení léčby druhé linie biologickými nebo cílenými DMARDs (biologic/bDMARDs, targeted synthetic/tsDMARDs). Tyto léky by měly být podávány v kombinaci s csDMARDs. V případě, že je z nějakého důvodu nutno podávat léky druhé linie v monoterapii, měly by být preferovány inhibitory interleukinu 6 nebo tsDMARDs [1].

Kazuistika

Předkládáme kazuistiku osmapadesátileté ženy, která poprvé navštívila revmatologa v roce 2005 s téměř rok trvajícími bolestmi a intermitentními, posléze již trvalými otoky drobných kloubů rukou s ranní ztuhlostí trvající několik hodin. Jedná se o nemocnou, která trpí diabetem 1. typu, od 12 let je léčena inzulinem a má již vyvinuté komplikace onemocnění – diabetickou nefropatii, retinopatii a neuropatii. Dále je pacientka léčena pro autoimunitní tyreoiditidu a arteriální hypertenzi.

Při vstupním klinickém vyšetření byly přítomny artritidy v oblasti proximálních interfalangeálních (PIP) kloubů obou rukou a artritida obou zápěstí. V laboratorním vyšetření byly patrny známky vyšší zánětlivé aktivity s elevací C reaktivního proteinu (CRP) a zvýšenou sedimentací erytrocytů (FW), dále pak byla potvrzena pozitivita revmatoidního faktoru a anti CCP. Na radiogramech rukou a nohou nebyly v té době patrny žádné závažnější změny. Byla stanovena diagnóza revmatoidní artritidy, zahájena terapie sulfasalazinem (SAS) v dávce 2 g denně. Po nasazení terapie bylo postupně dosaženo remise onemocnění, která přetrvávala až do roku 2012.

V červnu 2012 pacientka přichází pro zhoršení kloubních obtíží, klinicky jsou patrny artritidy v oblasti PIP a metakarpofalangeálních (MCP) kloubů, v laboratoři vysoká sedimentace erytrocytů 32 mm/h, elevace CRP 17,5 mg/l. Na rentgenových snímcích byla již v té době patrná progrese onemocnění – na snímku rukou byly popsány počínající usurace styloidních výběžků obou loketních kostí a redukce radiokarpálních (RC), karpometakarpálních (CMC) a PIP kloubů. Byla přítomna i výraznější periartikulární poróza kolem MCP kloubů. Pro vysokou aktivitu onemocnění s hodnotou podle Disease Activity Score 28 (DAS28) 6,63 byl do medikace přidán MTX v počáteční dávce 10 mg týdně s postupnou titrací na 15 mg týdně a byla přidána malá dávka glukokortikoidů – metylprednisolon v dávce 4 mg denně. Při užívání glukokortikoidů (GK) však došlo k rozkolísání hodnot glykemií, proto byly GK z medikace vyloučeny. Efekt MTX byl dobrý, po čtyřech měsících léčby bylo dosaženo nízké aktivity onemocnění. V té době byl operačně řešen syndrom karpálního tunelu vpravo. Pacientka byla vyšetřována pro nově manifestovanou normocytární anémii s koncentracemi hemoglobinu 108 g/l, gastroskopicky byla prokázána zhojená drobná ulcerace pyloru, Helicobacter pylori negativní, do medikace byly přidány inhibitory protonové pumpy.

Až do roku 2019 byl stav pacientky stabilizovaný, pokračovala kombinovaná terapie MTX + SAS, probíhaly pravidelné rehabilitace a komplexní lázeňská terapie. Sulfasalazin byl z medikace vyloučen pro špatnou gastrointestinální snášenlivost. Od počátku března 2019 byl však patrný nárůst aktivity onemocnění, přechodně byla pacientce znovu podávána malá dávka GK, navýšení dávky MTX žena pro gastrointestinální potíže netolerovala. Z důvodu vysoké aktivity onemocnění (DAS28 6,19) byla v květnu 2019 zahájena terapie etanerceptem v dávce 50 mg týdně subkutánně. V průběhu několika týdnů se klinický stav pacientky výrazně zlepšil, došlo k poklesu aktivity onemocnění, ale po dvou měsících terapie se objevily rozsáhlé podkožní infiltráty v místech aplikace podkožních injekcí, takže bylo nakonec nutno léčbu etanerceptem ukončit, což mělo za následek opětovné zhoršení kloubních potíží a vzestup aktivity choroby (DAS28 5,92). Po pohovoru s pacientkou, která měla výrazné obavy z další injekční aplikace léků, byla zahájena perorální léčba tofacitinibem v dávce 5 mg dvakrát denně. Již po měsíci léčby bylo patrno zlepšení stavu nemocné, došlo k ústupu otoků kloubů, laboratorně byl prokázán pokles ukazatelů zánětu, hodnota DAS28 byla 3,9. Tři měsíce po zahájení terapie došlo k remisi onemocnění, postupně byly redukovány dávky MTX, jehož podávání bylo nakonec v dubnu 2020 pro dyspeptické potíže ukončeno. Pacientka pokračovala v monoterapii tofacitinibem, při poslední kontrole v listopadu 2021 přetrvávala remise onemocnění.

Diskuse

Tofacitinib je prvním ze skupiny tsDMARDs, který byl schválen pro použití v terapii revmatoidní artritidy. V současném algoritmu léčby revmatoidní artritidy jsou tsDMARDs zařazeny do druhé linie léčby, tedy na stejnou úroveň jako léky biologické, což představuje změnu oproti předchozím doporučením z roku 2016, která preferovala podání biologika [6]. Léčba tofacitinibem prokázala v klinických hodnoceních dobrou a setrvalou účinnost u pacientů doposud naivních k léčbě, rovněž tak po selhání MTX a u pacientů po selhání biologické léčby, přičemž lék byl účinný jak v kombinaci s MTX, tak i v monoterapii.

Účinnost a bezpečnost tofacitinibu v monoterapii potvrdily výsledky studie fáze III ORAL Solo, což byla šestiměsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s nedostatečnou léčebnou odpovědí na csDMARDs. Část pacientů byla v průběhu prvních tří měsíců sledování léčena placebem, od čtvrtého měsíce pak všichni pacienti užívali tofacitinib v dávce 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně v monoterapii či v kombinaci s antimalariky (12,3–18,5 % osob v jednotlivých skupinách), jiné DMARDs nebyly po dobu účasti v klinickém hodnocení povoleny. Po třech měsících terapie bylo dosaženo léčebné odpovědi ACR20 (20% zlepšení podle American College of Rheumatology) u 59,8 % pacientů léčených 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 65,7 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu dvakrát denně; v placebové skupině byl pozorován efekt pouze u 26,7 % pacientů [7]. Podobných výsledků bylo dosaženo i při hodnocení ACR50 – 31,1 % a 36,8 % v tofacitinibových skupinách oproti 12,5 % v placebové skupině; odpověď ACR70 byla zaznamenána u 15,4 %, resp. 20,3 % pacientů ve skupinách s léčbou tofacitinibem a u 5,8 % pacientů ze skupiny s placebem [7]. Pacienti léčení tofacitinibem dosáhli častěji zlepšení (alespoň o 0,3 bodu oproti výchozí hodnotě) podle dotazníku k posouzení funkčních schopností (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ DI) než pacienti léčení placebem (52,9 %, 55,7 % a 31,7 % osob v jednotlivých skupinách). Při léčbě tofacitinibem v obou dávkovacích schématech bylo častěji dosaženo DAS28 (s hodnocením počtu erytrocytů - ESR) < 3,2 oproti placebové skupině.

Další studií potvrzující efekt monoterapie tofacitinibem byla ORAL Strategy. V této studii byla porovnávána účinnost monoterapie tofacitinibem oproti kombinaci tofacitinibu s MTX nebo adalimumabu s MTX u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou a selháním léčby MTX. Po šesti měsících léčby bylo dosaženo odpovědi ACR50 u 38 % pacientů s monoterapií a u 46 %, resp. 44 % pacientů ve skupinách s kombinovanou léčbou. Při porovnání obou kombinačních terapií tofacitinib + MTX a adalimumab + MTX byla potvrzena non inferiorita (rozdíl 2 %: 98,34% CI -6 až 11); při porovnání monoterapie tofacitinibem s jednotlivými kombinovanými terapiemi non inferiorita potvrzena nebyla [8].

Závěr

K dosažení základního cíle léčby revmatoidní artritidy, jímž je remise nebo alespoň nízká aktivita onemocnění, je využívána celá řada chorobu modifikujících léků včetně biologických a cílených. Ty jsou indikovány po selhání léčby MTX či jiným csDMARD jako přídatná terapie, v celé řadě případů jsou však z nejrůznějších důvodů podávány i v monoterapii. Tak tomu bylo rovněž u naší pacientky, kde dlouhodobá léčba tsDMARD, v tomto případě tofacitinibem v monoterapii, vedla k dosažení dlouhodobé remise revmatoidní artritidy.

Podpořeno MZ ČR RVO FNOL 0098892 a grantem IGA_LF_2021_004.