Ulipristal acetát v léčbě děložní myomatózy

Ulipristal acetát (UPA) působí jako selektivní modulátor progesteronového receptoru s tkáňově inhibičním účinkem, který využíváme ke konzervativní farmakologické předoperační léčbě středně závažných až závažných symptomů onemocnění děložními myomy u dospělých žen v reprodukčním věku. UPA rychle zastavuje nadměrné krvácení (během jednoho týdne), normalizuje menstruační krvácení a indukuje amenoreu u většiny pacientek s děložními leiomyomy. Signifikantně redukuje objem myomů, zlepšuje kvalitu života pacientky. Farmakoterapie by měla být individuální; u žen symptomatických v reprodukčním věku s plánovanou koncepcí je možné dle rozsahu nálezu a lokalizace myomů využít UPA k předoperační přípravě pro redukci nálezu a následně pacientku směrovat k myomektomii. UPA lze podávat rovněž jako postoperační léčbu ke zmenšení reziduálního nálezu nebo k terapii inoperabilní mnohočetné myomatózy.

Úvod

Děložní myomatóza postihuje až 25 milionů z evropské populace žen ve fertilním věku. Etiopatogeneze myomatózy je nejasná, zřejmá je hormonální závislost onemocnění. Podílí se na ní nižší věk menarché, nulliparita, genetická zátěž i všeobecné civilizační vlivy, působení okolního prostředí, kouření, nadváha, obezita [1]. Symptomatologie závisí na velikosti, lokalizaci a počtu myomů. Jako klinicky signifikantní lze označit myomy, jejichž velikost přesahuje 3–4 cm, dále mnohočetné myomy, které zvětšují dělohu na velikost osmi a více týdnů gravidity a omezují život pacientky. V závislosti na lokalizaci lze jmenovat zejména hypermenoreu, menoragii, často vedoucí k sekundární sideropenické anémii. Subserózní myomy, které rostou do prostoru, bývají dlouhou dobu asymptomatické a projeví se až pelvalgiemi, tlakovými obtížemi v malé pánvi, dysmenoreou, dyspareunií. Akutními komplikacemi mohou být nekróza či torze stopkatého myomu s příznaky náhlé příhody břišní. Děložní myomy také mohou být za jistých okolností jednou z příčin sterility, habituálního potrácení u fertilních žen, kterému se budeme věnovat v následující kazuistice [2].
Po kompletní pečlivé diagnostice je na řadě léčba individualizovaná na míru každé pacientce s ohledem na věk, závažnost symptomů, vlastnosti myomu a v neposlední řadě i vzhledem k jejím přáním a potřebám. Léčbu dělíme na konzervativní, kam patří: farmakologická, expektační a invazivní léčba. Druhou možností pro ženy, které neplánují graviditu, je léčba radikální: hysterektomie.

Ulipristal acetát

Ulipristal acetát (UPA) je steroidní látka, která působí jako selektivní modulátor progesteronového receptoru charakterizovaný tkáňově specifickým částečným antagonistickým progesteronovým účinkem. Představuje samostatnou morfologickou jednotku asociovanou s endometriálními změnami (PAEC = progesterone receptor modulator associated endometrial changes), tedy efekt působení UPA na endometrium je přímý a mění histologickou strukturu tkáně. Byly prokázány neaktivní a slabě proliferující epitelové buňky, rozdílný růst stromální a epitelové složky s nízkou mitotickou aktivitou. Dochází k cystické dilataci žlázek bez rozpadu stromatu. Tento stav byl pozorován přibližně u 60 % pacientek léčených UPA po dobu tří měsíců [3]. Uvedené změny jsou po ukončení léčby vratné.
Na děložní myomy působí UPA principiálně inhibicí buněčné proliferace a indukcí apoptózy, což vede ke zmenšení fibroidů. Endokrinní vliv UPA vede k částečné inhibici FSH (folikuly stimulující hormon), avšak hladiny estradiolu v séru zůstávají u většiny pacientek zachovány ve středním folikulárním rozmezí. Proto jsou symptomy menopauzy redukované, stejně tak i míra kostní remodelace. Po vysazení léčby se menstruační periody obnovují [1]. Podává se v dávce 5 mg perorálně jedenkrát denně po dobu maximálně tří měsíců. K dispozici zatím nejsou jiné údaje pro léčbu trvající déle než tři měsíce nebo pro léčbu opakovanou. Pro ženy gravidní a kojící je léčba kontraindikována.
UPA se řadí do první skupiny konzervativní farmakologické léčby spolu s agonisty/antagonisty GnRH (gonadotropin-releasing hormone), jež jsou indikovány v předoperační léčbě středně závažných až závažných symptomů onemocnění děložními myomy u dospělých žen v reprodukčním věku [4].

Agonisté GnRH působí nasycením gonadotropních receptorů v předním laloku hypofýzy a vedou k úvodnímu zvýšenému uvolňování gonadotropinů. Po určité době dojde k tzv. down regulaci a cílenému hypogonadotropnímu stavu s negativním vlivem na estrogenizaci organismu [5]. Dle randomizované klinické studie Friedmana došlo po 3–6měsíčním užívání ke snížení intenzity krvácení, objemu myomu a dělohy, avšak za 24 týdnů po ukončení terapie se velikost myomu vrátila na původní velikost nebo se objem myomu ještě zvětšil [6]. Tento efekt trvá tedy krátkodobě. Nevýhodou farmakologické léčby je znovuobjevení se symptomů po ukončení léčby a nežádoucí účinky spojené s farmakodynamikou léčiva [7].

Klinické hodnocení

Klinická studie zabývající se účinností UPA byla zahájena v roce 2005, jejím cílem bylo stanovit v různých fázích klinického zkoušení účinnost UPA na redukci symptomů způsobených děložními leiomyomy. Fáze III klinického zkoušení účinné látky měla za úkol porovnat efekt UPA oproti placebu u pacientek s přesnými vstupními kritérii, kterými byly: premenopauzální ženy ve věku 18 až 50 let s alespoň jedním děložním myomem o velikosti ≥ 3 cm v průměru, ale bez přítomnosti myomu o velikosti < 10 cm v průměru, excesivní děložní krvácení, skóre obrazového diagramu hodnocení krvácení PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart) > 100 v průběhu prvních osmi dnů menstruace, anémie s koncentrací hemoglobinu < 102 g/l, způsobilost pro chirurgický zákrok (hyster-
ektomie, myomektomie, embolizace děložní arterie nebo endometriální ablace). Dalším cílem bylo prokázat redukci krvácení a zmenšení myomu před chirurgickým zákrokem, ale i zlepšení kvality života a hlavně bezpečnost látky během tří měsíců kontinuálního podávání v dávce 5 mg nebo 10 mg jedenkrát denně oproti placebu.
UPA rychle zastavuje nadměrné krvácení (během jednoho týdne), normalizuje menstruační krvácení a indukuje amenoreu u většiny pacientek s děložními leiomyomy. Signifikantně redukuje objem myomů. V případě skupiny pacientek léčených 10 mg UPA přetrvává redukovaný objem myomu až šest měsíců po ukončení léčby, stejně tak se zlepšuje i kvalita života pacientek. Menstruace a ovulace začne znovu u většiny pacientek během jednoho měsíce po ukončení léčby. Tato studie fáze III tedy prokázala pozitivní efekt UPA ve všech sledovaných kritériích [8].
Dalším krokem klinického zkoušení UPA bylo porovnání s agonisty GnRH za přesných vstupních kritérií. Cílem bylo porovnat jednak zmenšení objemu tří největších myomů, dělohy a též porovnat bezpečnost a snášenlivost obou látek. Léčba UPA má srovnatelnou účinnost jako léčba GnRH, liší se však rychlejším nástupem účinku a delším efektem. UPA rychle zastavuje excesivní krvácení – během sedmi dnů při dávce 10 mg a 5 mg – ve srovnání s léčbou GnRH, kde přetrvává 21 dnů.

Léčba UPA signifikantně zmenšuje objem myomů oproti léčbě GnRH, efekt trvá přibližně šest měsíců [9].
UPA byl schválen Evropskou lékovou agenturou v roce 2012, oproti jiným přípravkům ze stejné skupiny léčiv nebyla při léčbě tímto přípravkem pozorována výrazná hepatotoxicita. Podává se v dávce 5 mg perorálně jedenkrát denně po dobu maximálně tří měsíců, údaje o déle trvající léčbě nejsou zatím k dispozici. Léčba by měla být zahájena v průběhu prvního týdne menstruačního cyklu. Farmakoterapie myomatózy musí být u žen symptomatických v reprodukčním věku a plánujících koncepci individuální, záleží na rozsahu nálezu a lokalizaci myomů. Vzhledem k tomuto je možné využít UPA k předoperační přípravě pro redukci nálezu a následně pacientku směrovat k myomektomii. Nebo lze UPA využít v návaznosti na chirurgický výkon jako postoperační léčbu ke zmenšení reziduálního nálezu či jako terapii inoperabilní mnohočetné myomatózy. U těhotných a kojících žen je léčba kontraindikována [3].

Kazuistika

Pacientka, 28 let, odeslána gynekologem do specializované gynekologické poradny pro zhoršující se nález děložní myomatózy. V gynekologické anamnéze dominují opakované extirpace endometriálních ovariálních cyst. Pacientka udávala hypermenoreu, subjektivně pak občasné bolesti v podbřišku v závislosti na menstruačním cyklu. Dle ultrazvukového nálezu několika děložních myomů (v oblasti fundu intramurální myom o velikosti 25 mm, na přední stěně myom cca 22 mm a na zadní stěně drobné intramurální myomy o velikosti cca 20 mm) byla zahájena terapie analogy GnRH trvající šest měsíců. Po šestiměsíční terapii nedošlo ke změně ultrazvukového nálezu, proto byla indikována tříměsíční terapie UPA v dávce 5 mg. Vstupní ultrazvukové vyšetření před zahájením léčby UPA ozřejmilo lehce zvětšenou dělohu se subserózním myomem o velikosti 21 mm, který se nacházel na zadní stěně, v oblasti fundu směrem k pravé hraně byl přítomen myom o velikosti cca 35 mm, dále byly zaznamenány drobné myomy přední stěny nepřesahující velikost 20 mm. Při terapii UPA pacientka neudávala žádné závažné nežádoucí účinky, pouze lehké napětí v prsou.

Po tříměsíční terapii UPA došlo ke zmírnění subjektivních obtíží, ke zmenšení celkové velikosti dělohy i dvou největších děložních myomů: myom v oblasti fundu se zmenšil o 11 mm, subserózní myom zadní stěny o 3 mm. Pacientka podstoupila laparoskopickou myomektomii těchto dvou největších děložních myomů. Zbývající drobné myomy do velikosti 10–20 mm zůstaly ponechány in situ a pacientce byla doporučena opakovaná terapie reziduí dávkou 5 mg UPA v trvání tří měsíců. Pacientka plánuje co nejdříve graviditu.

Diskuse

Tato pacientka je příkladem premenopauzální ženy s myomatózní dělohou, která plánuje graviditu. Podobných pacientek je nespočetně. V literatuře se popisuje myomatóza jako ověřená patologie neplodnosti téměř u 10 % žen. Mezi mechanismy, jimiž mohou myomy ovlivňovat fertilitu, patří například porušení celistvosti endometria v oblasti místa nidace, nepravidelný růst endometria s poruchou zrání, který může narušovat implantaci. Nad myomem má endometrium horší vaskularizaci, což nemusí podporovat vývoj placenty. Dalším příkladem negativního vlivu myomatózy mohou být anatomické deformace vzniklé působením myomu, zejména v oblasti hrdla a rohů děložních s ústím vejcovodů, poruchy kontraktility děložní s nepříznivým efektem na transport embrya, spermií, jakož i vypuzení plodu [5, 10].

Skutečný vliv myomů na reprodukci není přesně objasněn. U sterilních žen se signifikantně významným myomem (větším než 4 cm) se doporučuje jeho odstranění laparoskopickou či laparotomickou myomektomií s předléčením UPA či analogy GnRH (nebo bez předléčby). U pacientek s multifaktoriálními příčinami sterility by se měl řešit myom o velikosti přesahující 7 cm. Přibližně 60 % žen po myomektomii spontánně otěhotnění do 24 měsíců, poté počet nově vzniklých těhotenství rapidně klesá [11]. V případě submukózních myomů s velikostí nad 3 cm je samozřejmostí řešení hysteroskopickou resekcí. Naše pacientka vzhledem k časné léčbě děložních myomů zvyšuje šanci na spontánní otěhotnění a snižuje rizika spojená s děložní myomatózou a graviditou. Vždy je důležitá individualizace léčby, komplexní diagnostika a správný terapeutický přístup s ohledem na přání a potřeby každé pacientky.

Závěr

UPA je jednou z nových možností farmakologické léčby myomatózy. Je využíván v předoperační léčbě středně závažných až závažných symptomů děložní myomatózy, popřípadě k postoperační likvidaci reziduálních drobných myomů. Doba trvání léčby je omezena na tři měsíce.