Včasná léčba roztroušené sklerózy – zkušenosti z praxe

Souhrn:
Roztroušená skleróza představuje demyelinizační autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému a zároveň nejčastější neurologickou příčinu invalidity mladých osob. U 85 % pacientů začíná onemocnění rozvojem akutních neurologických příznaků – tzv. relapsem, který je způsoben zánětlivým procesem v mozku či míše. Nejdůležitějším přístupem je v těchto případech rychlá diagnostika a včasné zahájení protizánětlivé a imunomodulační léčby. Jedině tou lze oddálit invaliditu a zlepšit prognózu mladého pacienta.

Key words: multiple sclerosis, clinically isolated syndrome, treatment.

Summary:
Multiple sclerosis is a chronic demyelinating disease of the central nervous system and the most frequent neurological condition leading to disability of young people. In 85% of patients, MS starts with acute neurological symptoms – so called relapse , caused by inflammatory process in the brain or spinal cord. The most important approach in these cases consists of rapid diagnostics and early initiation of antiinflammatory and immunomodulatory treatment. Only this approach can postpone disability and improve prognosis of a young patient.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) představuje nejčastější autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS), které typicky postihuje mladé jedince v produktivním věku. U 85 % pacientů se jedná v první fázi onemocnění o relabující‑remitující průběh, kdy jsou relapsy (nebo též ataky) neurologických příznaků střídány různě dlouhou fází remise. První relaps v životě pacienta, který je dle pomocných paraklinických vyšetření (magnetická rezonance, MR, a analýza mozkomíšního moku – likvoru) suspektní z rozvoje definitivní RS do budoucna, je již tradičně vyčleněn jako diagnóza klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome, CIS). Podle posledních diagnostických kritérií [1] je ovšem RS definována i výskytem jediného relapsu, pokud jsou současně na MR mozku přítomna ložiska různého stáří prokazující déletrvající zánětlivý proces v CNS a roztroušenost v čase. Tímto se v současné době hranice mezi definicí CIS a potvrzenou RS částečně stírá, což má obecně vést ke snaze co nejčasnějšího zahájení dlouhodobé léčby s cílem prevence progrese onemocnění.

Spektrum moderních imunomodulačních léčiv, tzv. léků modifikujících chorobu (disease‑modifying drugs, DMDs), jež se v léčbě počátečních, zánětlivých stadií RS využívají, je obdobné, ať už hovoříme o CIS či relabující‑remitující RS. Indikační kritéria k léčbě těmito přípravky v České republice (ČR) zatím vycházejí ze starších diagnostických kritérií [2] striktně vymezujících CIS a RS dle počtu relapsů; zásadním faktem nicméně zůstává, že jedině včasné zahájení této léčby může oddálit progresi neurologického postižení a trvalou invaliditu mladého pacienta. Znamená to léčbu v úvodní, dominantně zánětlivé fázi choroby jako prevenci nevratného poškození nervových vláken, které je naopak charakteristické pro progresivní stadia onemocnění, ve kterých je léčebný potenciál imunomodulačních léků již prakticky nulový. Článek stručně shrnuje současné léčebné možnosti v počátečních stadiích RS a několika kasuistikami dokumentuje zvolené postupy léčby.

Možnosti léčby a její indikace v počátečních stadiích RS

Methylprednisolon

Methylprednisolon představuje i nadále zlatý standard v akutní léčbě relapsu v kterékoliv fázi onemocnění. Podává se v dávce 3–5 gramů v průběhu 3–7 dnů. V případě naplnění definice relapsu (nové či znovu se objevivší neurologické příznaky trvající konstantně déle než 24 hodin bez současné přítomnosti infektu) nesmí být tato léčba oddalována, nezávisle na tíži či typu příznaků (včetně někdy opomíjených, klinicky na první pohled nezávažných senzitivních příznaků typu parestezií).

Interferony beta a glatiramer acetát

Tyto tzv. léky první volby představují nejčastější úvodní variantu dlouhodobé léčby počátečních stadií RS. Přípravky jsou dobře zavedené v klinické praxi již od devadesátých let minulého století, s prokázanou schopností snížit počet relapsů o 30–40 % oproti placebu, zmírnit tíži relapsů a zpomalit klinickou progresi onemocnění i nárůst ložiskového postižení na MR [3–18]. Jedná se o injekční léky (podle typu přípravku o subkutánní či intramuskulární podávaní s frekvencí od 1krát týdně do 1krát denně) určené k autoaplikaci pacientem. Podstatná je jejich bezpečnost při dlouhodobém podávání. Limitující mohou být pouze nežádoucí účinky charakteru chřipkových příznaků, lokálních reakcí v místě vpichu, elevace hodnot jaterních testů či deprese.

Teriflunomid

Tento perorální lék je v ČR k dispozici od podzimu roku 2014. Svou účinností se statisticky zařadil do skupiny léků první volby [19–22]. Způsobem podání představuje pro pacienta pohodlnější variantu léčby. Spektrum jeho možných nežádoucích účinků (gastrointestinální intolerance, elevace hodnot jaterních testů, bolesti hlavy atd.) je však širší; jako teratogen není optimální volbou u mladých pacientek plánujících graviditu (nutnost eliminace léku z organismu s časovým předstihem před početím) a nemá dosud k dispozici dlouhodobá bezpečnostní data, jako je tomu v případě injekčních léků první volby. V ČR je pro tento přípravek stanovena úhrada v indikaci RS (přítomnost alespoň dvou dokumentovaných relapsů v posledním roce), a dále od 1. 4. 2015 také v indikaci CIS [23].

Natalizumab a fingolimod

Natalizumab a fingolimod jsou tzv. léky druhé volby. V největším procentu případů představují eskalační léčbu pro pacienty s nedostatečnou účinností léků první volby. Nicméně u pacienta s vysoce aktivní, rychle se vyvíjející RS (alespoň dva dokumentované a léčené relapsy v posledním roce, progrese/aktivita na MR) bychom měli uvážit i možnost léčby těmito přípravky jako první volbu. Nezbytná je pečlivá rozvaha a diskuse s pacientem o předpokládaném účinku a možných rizicích, která jsou ve srovnání s léky první volby obecně vyšší. Především se jedná o riziko vzácných oportunních infekcí (progresivní multifokální leukoencefalopatie u natalizumabu, systémové herpetické infekce u fingolimodu).

Dimethyl fumarát

Tento přípravek podávaný perorálně je v ČR k dispozici od letošního roku (2015). Díky účinku na snížení počtu relapsů a oddálení progrese onemocnění je z medicínského hlediska řazen mezi dosavadní léky první a druhé volby [24,25], v Evropské unii je registrován jako lék první volby pro relabující‑remitující RS. Bohužel v ČR získal tento přípravek úhradu pouze v obdobné indikaci jako dosavadní léky druhé volby (přítomnost alespoň dvou relapsů v posledním roce, případně jako první volba u vysoce aktivní RS). V naší klinické praxi a za současné úhrady lze přípravek považovat především za variantu eskalační léčby pro pacienty s lehčími relapsy při zavedené léčbě první volby a dále pro pacienty, u nichž míra rizik případné léčby natalizumabem či fingolimodem převýší možný přínos a účinek.

Mezi časté nežádoucí účinky dimethyl fumarátu patří gastrointestinální intolerance a zarudnutí a pocity horka v obličeji, které však lze postupnou titrací dávky a symptomatickou léčbou u většiny pacientů zvládnout. Dlouhodobě se zřejmě bude jednat o relativně bezpečný přípravek, ač větší soubor dat v tomto ohledu zatím chybí, a bude zapotřebí mimo jiné pečlivé vyhodnocení aktuálně prvního oznámeného případu progresivní multifokální leukoencefalopatie u pacienta léčeného tímto přípravkem.

Nutnost včasného zahájení moderní léčby CIS/RS do čtyř týdnů od odůvodněné indikace specialistou je od 1. 1. 2013 zakotvena v nařízení vlády o místní a časové dostupnosti zdravotních služeb (č. 307/2012 Sb. v platném znění). Znamená to, že po správně provedené diagnostice CIS nebo relabující‑remitující RS a zaléčení relapsu methylprednisolonem by měl být pacient urychleně odeslán do nejbližšího specializovaného centra pro léčbu RS, kde je individuálně vybrána adekvátní imunomodulační léčba. Je namístě zdůraznit, že v tomto úvodním procesu již nemají žádné místo perorální imunosupresiva (azathioprin, methotrexat) a případné zahájení této léčby neurologem „prvního kontaktu“ je nutno označit za obsolentní a za postup non lege artis. Klasická imunosupresiva nepředstavují podle současných znalostí dostatečně účinnou léčbu první či druhé volby, navíc mohou u pacienta do budoucna zvýšit rizika některých nežádoucích účinků léčiv doporučených mezinárodním konsensem.

Kasuistika 1 – postup lege artis

Třiatřicetiletá pacientka zaznamenala v květnu 2013 poprvé neurologické obtíže – zhoršení rovnováhy a pocit „ujíždění obrazu“ doleva. Příznaky se spontánně upravily do tří dnů, nicméně praktickým lékařem byla pacientka správně odeslána k dovyšetření na neurologii. V objektivním neurologickém nálezu byla přítomna pouze kvadruhyperreflexie a areflexie břišní. Neurologem byl proveden nejprve cévní screening (negativní) a následně v červnu 2013 doplněna MR mozku s mnohočetným nálezem supratentoriálních i infratentoriálních lézí kompatibilních s demyelinizační etiologií včetně aktivních ložisek vychytávajících gadolinium. V likvoru bylo prokázáno 17 oligoklonálních pásů. Pacientka byla přeléčena 3 gramy methylprednisolonu a v červenci 2013 zahájila léčbu lékem první volby – interferonem beta. Dosud (1,5 roku od zahájení léčby) zůstává bez další ataky a s identickým, prakticky normálním neurologickým nálezem.

Kasuistika 2 – postup non lege artis

Pacientka navštívila obvodního neurologa poprvé v roce 2012 ve svých 30 letech pro nově vzniklý pozitivní Lhermitteův příznak trvající pět dnů. Nebyla nijak dále vyšetřována, do tří týdnů došlo ke spontánní úpravě příznaků. Recidiva stejného příznaku se opakovala po dvou letech znovu, opět nebylo indikováno žádné dovyšetření. Na naše oddělení byla pacientka odeslána až v lednu 2015 (3 roky od prvních suspektních příznaků), a to z očního oddělení s diagnózou optické neuritidy vlevo. U pacientky byla doplněna MR mozku s nálezem mnohočetného ložiskového postižení kompatibilního s diagnózou demyelinizačního onemocnění včetně ložiska v krční míše. V likvoru bylo prokázáno 14 oligoklonálních pásů. Pacientka byla přeléčena 4 gramy methylprednisolonu s dobrou úpravou zraku. Aktuálně zahajuje léčbu lékem první volby – glatiramer acetátem. Bohužel lze konstatovat, že vzhledem k typickému příznaku v oblasti krční míchy, který rozhodně neměl uniknout pozornosti obvodního neurologa, pacientka zahajuje léčbu až s tříletým zpožděním.

Kasuistika 3 – vysoce agresivní RS

Dvaadvacetiletý, dosud zcela zdravý pacient byl přijat v červnu 2011 na neurologické oddělení pro 14 dnů progredující centrální paraparézu dolních končetin, dysestezie na trupu a lehkou retenci močovou. Hodnocení neurologického nálezu na standardní škále EDSS (Expanded Disability Status Scale) odpovídalo stupni 5,0. Obraz na MR míchy prokazoval ložiska charakteru demyelinizace v krční i hrudní oblasti. Následně doplněná MR mozku ukázala další ložiska supratentoriálně včetně aktivního ložiska vychytávajícího gadolinium, tedy nález plně kompatibilní s diagnózou demyelinizačního onemocnění CNS (CIS podle diagnostických kritérií z roku 2005 [2], respektive RS podle diagnostických kritérií z roku 2010 [1]). Diagnóza byla podpořena taktéž vyšetřením likvoru s nálezem 8 oligoklonálních pásů.

Relaps byl léčen methylprednisolonem v celkové dávce 5 gramů s významným zlepšením stavu (EDSS 3,0). Po 6 týdnech od tohoto relapsu však došlo k nové aktivitě onemocnění – opět rozvoj paraparézy dolních končetin s nutností léčby methylprednisolonem. Vzhledem k vysoké úvodní aktivitě choroby s rizikem rychlého rozvoje trvalého motorického postižení byl u pacienta zvolen jako první léčebná volba natalizumab, který je v ostatních případech řazen až jako lék druhé volby. Pacient byl tímto přípravkem následně bez jakékoliv další aktivity RS léčen do ledna 2014, kdy byla léčba pro pozitivitu JC viru a riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie změněna na fingolimod. Pacient je dosud (3,5 roku od prvních příznaků onemocnění) neurologicky velmi dobře stabilizován s EDSS 2,0 a představuje příklad adekvátní indikace léků druhé volby jako léčby první volby u agresivní RS.

Závěr

V současné době je pro léčbu počátečních stadií relabující‑remitující RS k dispozici širší spektrum imunomodulačních terapeutických možností. Stále však neexistuje kauzální terapie a ve chvíli, kdy dojde k nevratnému poškození nervových vláken CNS a k vyčerpání rezerv, naše léčebné možnosti rapidně klesají. Účinná neuroprotektivní léčba zatím chybí. Naším zcela zásadním cílem proto musí být včasná diagnostika RS a co nejčasnější zahájení účinné protizánětlivé léčby jako jediné možné prevence neurodegenerace a invalidity pacienta. Tím spíše v současnosti, kdy jsou zmíněné moderní léky v systému českého zdravotnictví pro zahájení léčby RS relativně dobře dostupné.