Vliv časné léčby inhibitorem TNF-α adalimumabem na ztrátu zaměstnání u pacientů s časnou revmatoidní

V úvodu práce se autor zabývá současnými koncepty intenzivní léčby aktivní revmatoidní artritidy (RA). Dále se věnuje problematice hodnocení aktivity nemoci, zvláště pak způsobu hodnocení vlivu RA na pracovní disabilitu. Jsou vysvětleny pojmy absentismus a prezentismus, je představen nový pojem pracovní instabilita a dotazník, který toto hodnotí, tzv. WIS (Work Instability Scale).
Studie PROWD byla zaměřena na pacienty s aktivní RA s průběhem kratším než dva roky, kteří zatím nebyli léčeni methotrexátem (MTX) ani inhibitory TNF-α. Ve studii pacienti dostávali randomizovaně buď methotrexát a placebo nebo methotrexát plus adalimumab (40 mg každý druhý týden). Do studie bylo zařazeno 148 pacientů, z toho 73 do skupiny MTX + placebo a 75 do skupiny MTX + adalimumab. V bazální charakteristice se obě skupiny nelišily. Počet ztrát zaměstnání/hrozících ztrát zaměstnání v intervalu 16–50 týdnů ve skupině léčené monoterapií MTX byl 27,4 % a ve skupině léčené adalimumabem + MTX 16,0 % (p = 0,092). Při hodnocení stejných parametrů v intervalu 0–56 týdnů v rámci sekundární analýzy byl počet ztrát zaměstnání ve skupině užívající monoterapi MTX 39,7 % a ve skupině léčených kombinací adalimumab + MTX 18,7 % (p = 0,005). V ukazatelích účinnosti se projevil signifikantní rozdíl ve prospěch větší účinnosti adalimumabu + MTX oproti MTX samotnému v parametrech ACR20 (American College of Rheumatology; podíl pacientů, kteří dosáhli 20% zlepšení podle kritérií American College of Rheumatology), DAS28 (Disease Activity Score) a HAQ (Health Assessment Questionnaire).
Studie PROWD je první randomizovanou, kontrolovanou studií, která v prospektivním designu prokázala snížení pracovní disability u pacientů s časnou RA po aplikaci kombinace inhibitoru TNF-a a MTX oproti MTX samotnému.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé revmatické onemocnění, které postihuje až 1 % populace a při dlouhodobém průběhu zhoršuje funkční schopnosti pacientů, vyvolává tzv. disabilitu, která se pak projevuje handicapem pacienta při běžné denní činnosti, sportovních a zájmových aktivitách, ale především způsobuje pracovní neschopnost. Po deseti letech trvání RA dospěje až 50 % nemocných do trvalého invalidního důchodu [1].

Posledních deset let přineslo dramatickou změnu v léčbě RA. Důvodem tohoto zlepšení je zavedení tzv. biologických léků RA, jejichž účinnost je podstatně vyšší než u konvenčních syntetických DMARD (disease modifying antirheumatic drugs – chorobu modifikující léky). Klinické odpovědi je dosaženo až u 70 % pacientů, přičemž jsou ovlivněny jak klinické symptomy (funkce a bolest), tak i laboratorní ukazatele (reaktanty akutní fáze zánětu) [2]. Další studie prokázaly i zpomalení až zastavení rentgenové progrese [3].

Biologické léky jsou více účinné u tzv. časných forem, kdy je možné docílit až u 50 % pacientů remise onemocnění [4, 5]. Nová koncepce léčby RA, která byla nazvána Treat to target, dokonce staví remisi jako primární cíl léčby onemocnění. Kromě klinických a laboratorních ukazatelů aktivity je v poslední době kladen velký důraz na ukazatele hodnocení léčby pacientem (tzv. patient oriented outcomes). Jde o hodnocení kvality života, včetně aspektů funkčních, emocionálních a sociálních. Jedním ze stěžejních problémů se stává hodnocení schopnosti pacienta pracovat. Pro hodnocení práceschopnosti sloužily v minulosti jednoduché ukazatele jako např. počet dnů v pracovní neschopnosti během určitého období, někdy také nazývaný absentismus. Nověji začal být užíván ukazatel prezentismus, který hodnotí jiný aspekt problému – pacient je sice přítomen v zaměstnání, ale jeho výkonnost je snížená.

Jedním z pojmů, který byl zaveden, se stala pracovní instabilita (work instability). Tento termín je definován jako stav, kdy rozpor mezi individuálními funkčními schopnostmi jedince a pracovními nároky ohrožuje pokračování zaměstnání, pokud nejsou problémy vyřešeny. Pracovní disabilita byla měřena pomocí časově náročných pohovorů s vyškolenými pracovníky. Velkým přínosem je proto publikace dotazníku WIS (Work Instability Scale), který byl zkonstruován speciálně pro hodnocení pracovních problémů u pacientů s RA [6].

Při hodnocení účinnosti DMARD a biologických léků se běžně používají validizované numerické ukazatele, jako je např. DAS28, dále ACR20, ACR50, ACR70 nebo HAQ. Zavedení dotazníku WIS do randomizovaných, kontrolovaných studií lze považovat za výrazný pokrok v metodologii hodnocení komplexního charakteru revmatoidní artritidy.

Schopnost biologických léků snížit pracovní disabilitu byla již opakovaně testována v několika studiích a např. ve studii COMET u časné RA s etanerceptem došlo k významnému snížení počtu absencí v zaměstnání [4]. Nicméně v této studii byla pracovní disabilita hodnocena pouze jako sekundární ukazatel, přičemž primárním cílem bylo hodnocení remise a rentgenové non-progrese.

Studie PROWD

Metodologie

Primární cíl studie byl definován jako: a) všechny případy ztráty zaměstnání či neschopnosti vykonávat zaměstnání od začátku zařazení pacientů do studie nebo b) hrozící ztráta zaměstnání definovaná jako neschopnost dosáhnout příznivé klinické odpovědi ACR20 a přetrvávající závažné WIS skóre > 17. Obě tato primární kritéria byla hodnocena od týdne 16 do týdne 56.

Sekundárními cíli byly ACR20, DAS28, HAQ, RAQoL (The Rheumatoid Arthritis Quality of Life), DAS remise, ztráta počtu pracovních dní.

Do studie byli zařazováni pacienti s aktivní RA s průběhem kratším než dva roky, kteří nebyli léčeni MTX ani inhibitory TNF-α. Pokud užívali jiná DMARD, bylo použito na začátku tzv. vymývací období (washout) trvající 4 týdny. Délka sledování byla 56 týdnů (obr. 1). Pacienti byli randomizováni do dvou skupin. Jedna skupina dostávala MTX a placebo, druhá skupina pak MTX plus adalimumab (v obvyklé dávce 40 mg s.c. každý druhý týden). Terapie MTX byla zahajována dávkou 7,5 mg týdně, která byla při přítomnosti synovitidy zvyšována až na 25 mg v týdnu 12.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 148 pacientů, z nich 73 do skupiny MTX a 75 do skupiny MTX plus adalimumab.

Obě skupiny se na začátku studie signifikantně nelišily v žádném základním demografickém parametru ani v délce trvání či v aktivitě nemoci. Jednalo se o pacienty s časnou RA s průměrnou délkou trvání symptomů RA 8–9 měsíců. 95 % pacientů mělo pozitivní RF (revmatoidní faktor) a 64 % anti CCP (cyklický citrulin peptid) protilátky. Pacienti měli v průměru 10 oteklých kloubů a 13 kloubů palpačně citlivých, průměrné DAS28 dosahovalo 6,0, průměrné CRP (C reaktivní protein) 30 mg/l. Pacienti již trpěli významným funkčním postižením (HAQ 1,3) a dotazník pracovní instability WIS ukazoval hodnoty kolem 15 (tab. 1).

Primární kritérium nebylo splněno. Počet ztrát zaměstnání/hrozících ztrát zaměstnání v intervalu týden 16–56 byl ve skupině pacientů léčených monoterapií MTX 20/73 (27,4 %) a ve skupině užívající adalimumab plus MTX 12/75 (16,0 %), ale rozdíl mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný (p = 0,092). V rámci sekundární analýzy byly hodnoceny také změny v intervalu týden 0–56. Ve skupině léčené monoterapií MTX došlo ke ztrátě zaměstnání/hrozící ztrátě zaměstnání u 29/73 (39,7 %) a ve skupině léčené adalimumabem plus MTX pak u 14/75 (18,7 %) a tento rozdíl již signifikantní byl (tab. 2).

Otázkou zůstává, zda bylo správné rozhodnutí hodnotit ztrátu zaměstnání/hrozící ztrátu zaměstnání až od 16. týdne. Předpokládalo se, že časový úsek do týdne 16 je interval, kdy se plně rozvine účinnost MTX, takže se považovalo za vhodné hodnotit přínos biologické léčby oproti MTX až po tomto intervalu. Překvapivě se však ukázalo, že onemocnění bylo natolik závažné, že již v intervalu 0–16 ztratilo zaměstnání dokonce 9 pacientů ve skupině s MTX a 2 pacienti ve skupině léčené adalimumabem plus MTX nebo jim ztráta zaměstnání hrozila. Zdá se tedy, že šlo spíše o chybný design studie než o selhání léčivé látky v aktivním ramenu studie. Je nutné také konstatovat, že v průběhu celé studie byl patrný rozdíl mezi oběma skupinami, především v kategorii hrozící ztráta zaměstnání/neschopnost dosáhnout odpovědi ACR20 a zhoršující se WIS. Počet opravdu ztracených zaměstnání kvůli RA byl relativně malý a vzhledem k počtu pacientů ve skupinách signifikantně nevýznamný.

Dalším sekundárním ukazatelem, kterým se studie zabývala, byl ztracený pracovní čas. V placebové větvi se jeho hodnota rovnala 18,4 % a ve skupině biologické léčby 8,6 % (p = 0,038), viz graf 1. Rovněž zlepšení v dotazníku WIS bylo významnější ve skupině adalimumab plus MTX (-8,1) oproti monoterapii MTX (-5,4; p = 0,025). V ukazatelích účinnosti byl zjištěn signifikantní rozdíl ve prospěch vyšší účinnosti adalimumabu plus MTX oproti monoterapii MTX v parametrech ACR20, DAS28, HAQ, RAQoL, ale nikoliv pro ACR50 a ACR70, viz graf 2. Výsledky tedy odpovídají výsledkům získaným v prvním roce studie Premier [5].

Limitace studie PROWD

1. Pacienti s časnou RA, kteří nebyli v placeném zaměstnání (např. domácí dělníci), nebyli zařazeni do studie. RA přitom má i u těchto pacientů významné následky, a to přímé i nepřímé.
2. Tato studie se zabývala problematikou pracovní disability pouze v prvních 12 měsících. Teprve dlouhodobé sledování by přineslo definitivní odpověď o významném vlivu inhibitorů TNF na schopnost pracovat u nemocných s RA.
3. Kalkulace počtu pacientů (tzv. power studie) nebyla provedena zcela korektně z důvodu nedostupnosti adekvátních dat.
4. Primárního cíle studie nebylo dosaženo, a proto bude nutné provést další doplňující studie.
5. Ve studii se též objevily určité etické problémy ve vztahu k designu studie související s agresivitou choroby, jakou je revmatoidní artritida.

Závěr

Vliv RA na pracovní aktivity je významný problém s hlubokým dopadem na jedince i celou společnost. Klinické zlepšení při standardních formách terapie není vždy následováno úbytkem pracovních problémů. Dosavadní studie s inhibitory TNF, které se zabývaly problematikou ovlivnění pracovní schopnosti u RA, měly buď retrospektivní observační design, nebo primární klinický cíl a pracovní schopnost až jako cíl sekundární. Např. Yelin [7] pozoroval vyšší zaměstnanost u pacientů, kteří dostávali etanercept. Dále Smolen zjistil větší zaměstnavatelnost (cítit se schopen pracovat) u nemocných s časnou RA léčených infliximabem ve studii ASPIRE [8].

Nicméně studie PROWD nezkoumala obvykle používané primární klinické cíle, ale naopak v prospektivní randomizované kontrolované formě chtěla odpovědět na otázku, zda má velmi časné zahájení terapie biologickým lékem vliv na schopnost pracovat u nemocných s RA. Bylo prokázáno, že kombinovaná léčba adalimumab plus MTX oproti samotnému MTX signifikantně snižuje pracovní disabilitu nemocných s časnou RA. Tato studie přináší přitom další argument pro časné užití inhibitorů TNF-α. Snížení pracovní neschopnosti i pracovní disability obecně může být významným farmakoekonomickým ukazatelem důležitým při rozhodování o úhradě této jinak drahé léčby.