Výběr vhodného pacienta pro léčbu sarilumabem

V rámci satelitního sympozia společnosti sanofi‑aventis na letošních Zimních revmatologických dnech, které se konaly 8.–10. ledna 2020 v Ostravě, se prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., z Revmatologického ústavu v Praze věnoval tématu identifikace vhodného pacienta pro terapii sarilumabem (Kevzara). Druhou přednášku, jež byla součástí sympozia, zpracoval její autor prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., do podoby samostatného článku, který rovněž publikujeme v aktuálním čísle časopisu.

„Možná už za několik let by mohli mít nejen revmatologové k dispozici možnost analýzy velkého RNA profilu, jenž by nám na počátku nemoci pomohl identifikovat pacienty, kteří budou odpovídat, nebo naopak nebudou dostatečně odpovídat na terapii konkrétním lékem,“ uvedl hypotézou svoji přednášku profesor Šenolt. „Zatím není ani v běžné klinické praxi reálné, abychom se řídili nedávno popsanou znalostí tří základních typů synoviální tkáně, v nichž lze podle počtu imunitních buněk odhadnout pacientovu horší či lepší odpověď na terapii konkrétním přípravkem – pauciimunitní fibroidní profil synoviální tkáně představuje riziko zvýšené rezistence k léčbě,“ doplnil přednášející [1]. Následně představil účastníkům sympozia kazuistiku, na níž ukázal postup při výběru vhodného léku pro daného pacienta.

Kazuistika

Žena (narozená 1953) s poměrně nevýznamnou osobní anamnézou (asymptomatický prolaps mitrální chlopně v roce 2000, redukční plastika prsů v roce 2004) byla v listopadu 2015 v ambulanci časné artritidy Revmatologického ústavu vyšetřena pro kloubní obtíže. U nemocné byla zjištěna artritida tří malých kloubů se zvýšenými hodnotami reaktantů akutní fáze zánětu a s vysoce pozitivními autoprotilátkami. „Prakticky každý pacient s nově zjištěnou revmatoidní artritidou (RA) je podle doporučených postupů vhodným adeptem pro léčbu metotrexátem a většina pacientů na včas podaný lék odpovídá dobře. Nicméně přibližně třetina nemocných vyžaduje změnu iniciálně zavedené léčby během prvního roku,“ vysvětlil k volbě vhodného léku profesor Šenolt.

Tato pacientka byla zařazena do lékového hodnocení a měla to štěstí, že mohla být v časné fázi onemocnění léčena abataceptem v kombinaci s metotrexátem. Po dvouleté terapii se nacházela v kompletní remisi, při kontrolním vyšetření, kdy už biologickým lékem nebyla léčena, však nastala exacerbace onemocnění (polyartritida, bolesti kloubů, únava). Pacientce byla navýšena dávka metotrexátu na 25 mg týdně a došlo ke zlepšení klinického stavu. Pro následné zhoršení klinického stavu bylo provedeno lokální ošetření vybraných kloubů glukokortikoidem a léčba byla optimalizována o aplikaci metotrexátu parenterálně. Finálně byla podána žádost o biologickou terapii. Při kontrole o měsíc později byla u nemocné zaznamenána úleva na ošetřených kloubech, ale nastala exacerbace nemoci na ostatních kloubních lokalitách, byla zjištěna vysoká aktivita nemoci podle indexu DAS28 CRP (Disease Activity Score) 6,48; byla naměřena vysoká hodnota C reaktivního proteinu (CRP 48 mg/l). Stav byl uzavřen jako selhání léčby metotrexátem a pacientce byl podáván leflunomid v kombinaci s glukokortikoidem – při této léčbě došlo k mírnému zlepšení, avšak nemocná měla stále aktivní onemocnění, šest aktivních kloubů a vysokou hodnotu CRP.

V září 2018 byla zahájena léčba biosimilárním etanerceptem v dávce 50 mg s.c. v kombinaci s leflunomidem v dávce 20 mg. Po třech měsících této terapie neměla nemocná žádný aktivní kloub a subjektivně se cítila dobře, podle DAS28 CRP byla navozena remise choroby. Na jaře 2019 musela být kvůli nežádoucím účinkům léčba leflunomidem ukončena. Po půlroce monoterapie biosimilárním etanerceptem došlo k exacerbaci choroby do podobného stavu jako před zahájením biologické léčby: artritidou bylo zasaženo 11 kloubů z 28 hodnocených, nemocná si stěžovala na těžkou únavu a dlouhou ranní ztuhlost a v laboratoři byly zjištěny vysoké hodnoty reaktantů akutní fáze zánětu. Z tohoto důvodu byla indikována změna biologického přípravku a pro pacientku byla vybrána terapie sarilumabem v dávce 200 mg s.c. každé dva týdny. Sarilumab ovlivňuje signalizaci interleukinu 6 (IL 6, pleiotropní prozánětlivý cytokin produkovaný jak makrofágy, tak synoviálními fibroblasty). Působí na imunitní i rezidentní buňky, ovlivňuje nejen zánět, ale pravděpodobně působí rovněž v oblasti centrální senzitizace bolesti [2‒6]. Po měsíci léčby sarilumabem měla pacientka projevy artritidy u jednoho kloubu, aktivita nemoci podle DAS28 CRP klesla na hodnotu 2,48 a po třech měsících léčby (prosinec 2019) se nemocná nacházela v hluboké remisi s minimálními známkami onemocnění ‒ DAS28­ CRP 1,27, nebyl žádný aktivní kloub, hodnoty reaktantů akutní fáze zánětu byly normální. Pacientka tedy splňovala kritéria zlepšení pro pokračování v biologické terapii.

Manifestace choroby spojené s interleukinem 6

„Správná individualizace léčby je stále problematická. Je nutné identifikovat takovou skupinu pacientů, u nichž lék nebude toxický a bude účinný, to je však v praxi velmi složité a nemáme k tomu jednoznačné návody,“ okomentoval profesor Šenolt. „U dané pacientky jsme postupovali podle doporučených postupů pro léčbu RA, byl zvolen biosimilární etanercept, který byl farmakoekonomicky výhodný a obdobně účinný jako ostatní přípravky. Nevíme ale, jak dlouho a jak konkrétně bude účinkovat u vybraného pacienta. Víme pouze to, že pokud má pacient systémové příznaky, trpí anémií, únavou nebo většími bolestmi kloubů, může mít prospěch z léků, které ovlivňují právě IL 6,“ doplnil přednášející. Řada pacientů s RA má příznaky, které jsou určitým způsobem spjaty se signalizací IL 6 [7‒12]:

• únava (až 90 % pacientů s RA),
• anémie (přibližně u 30 % pacientů s RA),
• zvýšená hodnota CRP (přibližně u 30 % pacientů s RA),
• ranní ztuhlost (přibližně u 50 % pacientů s RA, kteří jsou v remisi nebo mají nízkou aktivitu choroby),
• středně silná až silná bolest (přibližně u 80 % pacientů s RA).

V některých případech je únava pacientů s RA přirovnávána k únavě, kterou udávají onkologičtí pacienti, rovněž sociální konsekvence jsou u pacientů s RA v některých aspektech horší než u onkologických pacientů [13]. Například z francouzské kohorty pacientů s časnou RA téměř polovina udávala na počátku sledování únavu, která byla při léčbě redukována zhruba na čtvrtinu, více než každý pátý pacient udával rezistentní únavu po celou dobu pětiletého sledování [14]. V klinických studiích se sarilumabem u pacientů, kteří nedostatečně odpovídali na metotrexát nebo na konvenční syntetické chorobu modifikující léky (MOBILITY, TARGET), nebo ve studii porovnávající adalimumab se sarilumabem (MONARCH) byl prokázán lepší efekt sarilumabu na zmírnění únavy oproti placebu a statisticky nevýznamně i oproti adalimumabu [15‒17], graf 1.

S únavou je spojena anémie, při níž hepcidin (peptidový hormon, který je syntetizován v játrech a indukován prozánětlivými cytokiny, převážně IL 6) znemožňuje uvolňování železa z buněk, zejména z enterocytů a z makrofágů. Hepcidin je tedy zodpovědný za anémii, která reflektuje systémové projevy a aktivitu RA, má také vztah k funkční disabilitě, a dokonce předurčuje RTG progresi, jež jde většinou ruku v ruce se zánětlivou aktivitou onemocnění [18‒22]. Při podávání sarilumabu ve studii MOBILITY bylo zjištěno, že dochází k pozitivním změnám hodnot hemoglobinu v průběhu celých 52 týdnů sledování oproti placebu, ve studii MONARCH byla zaznamenána významná změna v koncentracích hemoglobinu oproti adalimumabu [23‒25].

Revmatoidní artritida je asociována se systémovým zánětem, který může do jisté míry ovlivňovat centrální senzitizaci. Prozánětlivé cytokiny, zejména IL 6, působí na tři úrovně v oblasti adenohypofýzy a tyto procesy pak zapříčiňují větší míru bolesti a únavy. Padesátiprocentní a větší redukce míry bolesti byla pozorována u pacientů ve studiích MOBILITY, TARGET a MONARCH jak oproti placebu, tak oproti adalimumabu. Čas dosažení minimálně 50% redukce bolesti byl rychlejší při léčbě sarilumabem oproti placebu a oproti adalimumabu [26], graf 2.

V případě ranní ztuhlosti byly ve studiích TARGET a MONARCH doloženy na základě změn na škále VAS rozdíly ve prospěch sarilumabu oproti placebu a oproti adalimumabu [15,16]. Necelá třetina pacientů se střední a nízkou aktivitou nemoci má zvýšenou hodnotu CRP, na druhou stranu u některých pacientů s vysokou aktivitou onemocnění je zaznamenána nízká hodnota [11,12]. Existuje tedy přibližně třetina pacientů s vysokým CRP se systémovým zánětem, kteří mohou být vhodnými kandidáty pro léčbu blokátory IL 6. U pacientů, u nichž v rámci studie MOBILITY selhala léčba metotrexátem, byl prokázán větší efekt sarilumabu na snížení hodnoty CRP oproti placebu, ve studii TARGET byla redukce významnější u sarilumabu oproti adalimumabu (větší pokles CRP v průběhu půlročního sledování) [17,24,27].

„Zejména anémie a hodnota CRP jsou u pacientů s RA predisponujícími faktory pro výběr léku, který ovlivňuje signalizaci IL 6. Máme tedy k dispozici alespoň určité klinické ukazatele, jež nám mohou pomoci identifikovat skupinu pacientů se známkami systémového zánětu a anémií, kteří mohou lépe odpovídat na přípravky s uvedeným mechanismem účinku,“ uzavřel profesor Šenolt.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová